INTRODUÇÃO
Implantes mamários com o uso de próteses de silicone tiveram início em 1962 e desde
a sua implementação diversos estudos são realizados com o intuito de descobrir e analisar
os impactos destas substâncias no organismo1. Nesse aspecto, houve um aumento considerável de casos associados às respostas imunológicas
do corpo, como por exemplo a síndrome intitulada ASIA – síndrome autoimune/inflamatória
induzida por adjuvantes (ou simplesmente “síndrome de Schoenfeld”), a qual se manifesta
como uma reação imunológica provocada por compostos desencadeantes em indivíduos geneticamente
predispostos2. Dentre as etiologias ligadas a esta síndrome, destaca-se a exposição do organismo
aos componentes do silicone, devido à larga utilização deste nas próteses mamárias.
O silicone é constituído de sílica polimérica, à qual será o adjuvante que ativará
o sistema imune e inflamatório. A partir da captura dessas partículas por macrófagos
se induz à liberação de interleucinas 1b (IL-1B), de células B, células Th17 e, posteriormente,
uma expansão clonal dos linfócitos T3. Assim, a presença do silicone poderá levar à formação de autoanticorpos, hipergamaglobulinemia
policlonal e ainda progressão para linfoma4.
A ASIA cursa com sintomas sistêmicos variados como fadiga crônica, dispneia, artralgia,
mialgia e disfagia. Todavia, é importante ressaltar que a síndrome também predispõe
os pacientes a desenvolverem outras doenças autoimunes, destacando-se doenças reumáticas,
hipo ou hipertireoidismo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, fibromialgia e
lúpus eritematoso sistêmico3,5.
Outra consequência do implante mamário é a sua associação ao linfoma anaplásico de
grandes células (BIA-ALCL)6. O desenvolvimento do BIA-ALCL parece estar associado a três fatores: ao tipo de
implante mamário, à predisposição genética e à formação do biofilme (contaminação)2.
Hoje existem duas teorias que explicam a patologia do BIA-ALCL: a primeira pelo desenvolvimento
de seroma, com a formação de derrame periprotético ao redor da prótese mamária ou
ainda na parte interna do implante; a segunda pelo desdobramento infiltrativo da própria
doença, com o crescimento tumoral dentro ou fora da cápsula7.
A primeira teoria foi identificada como sendo a mais comum, segundo Groth & Graf7, a qual terá uma apresentação clínica tardia, podendo se manifestar desde a forma
de massa palpável ao comprometimento linfonodal. Estima-se, ainda, que os sintomas
do ALCL aparecem em média 9 anos após o implante, tempo suficiente para fazer o rastreamento
da doença7.
Além da própria inflamação gerada pelo composto, o paciente pode apresentar “vazamento
do silicone” – geralmente pelo desgaste natural da prótese – provocado pela movimentação
dos compostos de baixo peso molecular pelo envelope do elastômero do implante8.
Visto isso, o presente estudo objetiva analisar as principais reações adversas e sintomas
ocasionados como resposta imunológica dos implantes de silicone no que diz respeito
a ASIA e BIA-ALCL, entendendo como funciona o seu mecanismo de ação.
OBJETIVO
O artigo tem como objetivo levantar dados sobre sintomas, prevalência e a fisiopatologia
das principais complicações relacionados ao implante de silicone, como a ASIA e o
BIA-ALCL (Quadro 1).
Quadro 1 - Principais acometimentos encontrados na revisão bibliográfica. *ASIA (Síndrome Autoimune
Induzida por Adjuvantes) BIA-ALCL (Linfoma Anaplásico de Grandes Células Associado
à Implantes Mamários).
| ASIA |
BIA-ALCL |
| Fadiga crônica |
Dor mamária |
| Artralgia |
Massa palpável |
| Mialgia |
Derrame tardio |
| Dispneia |
Derrame periprotético |
| Disfagia |
Assimetria mamária |
| Síndrome de Sjögren |
Comprometimento linfonodal |
| Fibromialgia |
|
| Lúpus Eritematoso Sistêmico |
|
Quadro 1 - Principais acometimentos encontrados na revisão bibliográfica. *ASIA (Síndrome Autoimune
Induzida por Adjuvantes) BIA-ALCL (Linfoma Anaplásico de Grandes Células Associado
à Implantes Mamários).
MÉTODO
Esta pesquisa foi realizada abordando os fatores da atualidade que mais contribuem
para o desenvolvimento da ASIA e do BIA-ALCL em mulheres, tanto no Brasil como em
outros países. De forma a garantir a reprodutibilidade das informações analisadas,
foram estabelecidas 5 etapas de seleção, esquematizadas no fluxograma (Figura 1).
Figura 1 - Metodologia empregada e suas 5 etapas.
Figura 1 - Metodologia empregada e suas 5 etapas.
Com relação ao ASIA, a Etapa I foi construída em torno da questão: “qual é a relação
da resposta imunológica com sintomatologia da doença?”. Já com relação ao BIA-ALCL,
para a Etapa I definiu-se a pergunta da pesquisa em questão: “qual a correlação do
linfoma anaplásico de grandes células com os implantes mamários?”, ambas as questões
obtidas via método PICO.
Para ambas, a Etapa II consistiu em definir o esquema booleano que atendesse à resolução
do problema de pesquisa, bem como definições de elegibilidade dos artigos, como: [I]
Ter no máximo 11 anos de publicação; [II] Não apresentar conflitos de interesse; [III]
Relação direta com o objeto de estudo e com a questão norteadora do mesmo; [IV] Disponibilidade
nos idiomas português, inglês, francês e espanhol. Também foi estabelecido que os
critérios de busca booleana iniciais seriam a partir dos termos:
Para a ASIA: “ASIA breast silicone”, “Breast implant”, “doença do silicone”, “Autoimmune
Syndrome Induced by Silicone”
Para o BIA- ALCL: “anaplastic large cell lymphoma”, “implante mamário associado ao
linfoma anaplásico de grandes células”, “complicações implantes de silicone”.
Nas demais etapas os critérios de seleção foram equivalentes:
Etapa III teve como objetivo a definição dos portais de busca de artigos, sendo a
base de dados os sítios eletrônicos do PubMed, Science Direct e Periódicos Capes.
Etapa IV constituiu a fase de seleção dos artigos encontrados, à qual se deu pela
leitura do título, resumo e, em casos de dúvida ou interesse, a leitura completa do
periódico, tendo em vista a resposta do problema da pesquisa.
Por fim, na etapa V foram analisados os resultados, via mapas mentais e outros instrumentos,
com objetivo de gerar os resultados e discussões presentes.
RESULTADOS
Ao final, foi analisado um total de 968 artigos, dos quais 20 atendiam aos critérios
supracitados, com o intuito de abordar a ASIA e o BIA-ALCL como possíveis complicações
dos implantes mamários. Dos 19 artigos selecionados, 9 relatavam a fisiopatologia
e a sintomatologia da ASIA, 7 comentavam a respeito do BIA-ALCL e 4 sobre aspectos
gerais das complicações ocasionadas por implantes de silicone.
No que se diz respeito às principais complicações encontradas, temos que artralgia
e fadiga crônica foram os principais sintomas encontrados na ASIA (Figura 2).
Figura 2 - Principais sintomas encontrados na ASIA. Gráfico disponível em: Watad A, Rosenberg
V, Tiosano S, Cohen Tervaert J W, Yavne Y, Shoenfeld Y, et al. Silicone breast implants
and the risk of autoimmune/rheumatic disorders: a real-world analysis. Int J Epidemiol.
2018;47(6):1846-54
3.
Figura 2 - Principais sintomas encontrados na ASIA. Gráfico disponível em: Watad A, Rosenberg
V, Tiosano S, Cohen Tervaert J W, Yavne Y, Shoenfeld Y, et al. Silicone breast implants
and the risk of autoimmune/rheumatic disorders: a real-world analysis. Int J Epidemiol.
2018;47(6):1846-54
3.
Na fisiopatologia do acometimento ocasionando BIA-ALCL, a teoria mais aceita é a de
que os implantes mamários com maior área de superfície levariam à formação de maior
biofilme por maior adesão bacteriana, gerando inflamação crônica mais proeminente,
levando ao gatilho para a transformação maligna das células T, sendo o principal sintoma
o derrame tardio (Figura 3).
DISCUSSÃO
Síndrome Autoimune/inflamatória induzida por adjuvantes
A ASIA é uma doença caracterizada por dores crônicas, manifestações articulares, dentre
outros sintomas. Atualmente, ela se encontra em evidência por conta de sua correlação
com os implantes de silicone, os quais estão cada vez mais difundidos na sociedade
e têm uma alta procura por mulheres jovens e adultas.
Desde os anos 1990, as próteses vêm sendo alvo de discussão, especialmente pelo aparecimento
de uma nova “doença” relacionada aos implantes chamada de siliconose ou “doença reativa
do silicone”. No entanto, essa síndrome ganhou grande repercussão há apenas cerca
de uma década quando foi descrita por Schoenfeld & Agmon-Levin em um trabalho publicado
no ano de 2011 chamado “‘ASIA’ – autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvants”9.
Watad et al.10, em seu trabalho acerca da síndrome de Shoenfeld, referem que o aparecimento das
condições autoimunes são decorrentes da interação de uma predisposição genética e
da exposição a fatores ambientais, acarretando em um processo de autoimunidade do
organismo.
Vera-Lastra et al.11 relataram em um de seus artigos que o silicone presente no gel da prótese pode se
oxidar em sílica, fazendo com que aumente a atividade da resposta imune. O mecanismo
usado para ativação do sistema imune e adaptativo consiste na ativação de Th1 e Th17
e na liberação de interleucina 17, o que ocasionará uma resposta que estimulará os
fibroblastos a produzir fibrose. Todo esse mecanismo de modulação das citocinas explica
um dos motivos para a causa da contratura capsular doenças autoimunes. De acordo com
Colaris et al.12, essa contratura capsular também pode ser vista como uma das mais frequentes complicações,
quase sempre relacionada com um sistema humoral deficiente.
Diversos médicos e pesquisadores começaram a correlacionar os sintomas apresentados
pelas mulheres com seus respectivos implantes de silicone. Para Pavlov-Dolijanovic
& Vujasinovic Stupar5, sintomas inexplicáveis como fadiga, neurastenia, mialgia, artralgia, rigidez matinal
e suores noturnos estão presentes em mais de 60% das mulheres. E, além disso, algumas
pacientes apresentaram problemas cognitivos, sintomas dermatológicos, gastrointestinais,
alopecia e distúrbios do sono.
Watad et al.3 mencionam que a artralgia foi vista em aproximadamente 61% de todos os casos. Já
a fadiga crônica estava presente em 59% da totalidade. A mialgia em 49% dos casos.
Distúrbios do sono em 37%. Fraqueza geral apresentou-se em 33% e sintomas sicca em
18%. A febre foi vista em 34% dos pacientes, artrite em 29% e manifestações neurológicas
em 26%.
Balk et al.13 demonstram que, além dos sintomas já citados, há a possibilidade de associação de
doenças do tecido conectivo como Fenômeno de Raynaud, dermatomiosite, esclerodermia
e polimiosite com o implante de silicone.
Watad et al.10 destacam que no trabalho de Cohen et al. está relatado que 30-50% das mulheres que
desenvolvem a ASIA apresentam fenômeno de Raynauld. Além disso, grande parte das pacientes
apresentaram anticorpos antinucleares, além de outros anticorpos não especificados.
Os autores também salientam que os implantes atuam como adjuvantes a induzirem reações
locais e sistêmicas desencadeadas por macrófagos e células T que irão produzir anticorpos
e sintomas sistêmicos.
Outro fato mencionado é o de que cerca de 14 meses após a retirada do implante do
silicone todos os sintomas melhoraram ou regrediram, indicando uma regressão da reação
autoimune. Cerca de 63% das mulheres que realizaram a cirurgia para extrair o silicone
sentiram a melhora dos sintomas como mialgia, artralgia, fadiga e sintomas neurológicos.
Ainda há grande divergência na literatura sobre o tempo de aparecimento desses sintomas.
De modo geral, os estudos demonstram que os sintomas têm início de 1 mês a 39 anos
após a cirurgia de implante do silicone. Já o trabalho publicado por Watad et al.3 afirma que os sintomas têm seu aparecimento no intervalo de 1 semana a 60 meses após
a cirurgia de implante. Fenoglio et al.14 sugerem que o intervalo de tempo da colocação da prótese e do aparecimento dos sintomas
se dá em aproximadamente 2 anos.
Em relação ao diagnóstico da ASIA, de acordo com o estudo publicado por Schoenfeld
& Agmon-Levin9, o diagnóstico deve ser feito com base em critérios maiores e menores. Sendo organizado
da seguinte forma: ou o preenchimento de 2 critérios maiores ou de um critério maior
e de um menor com base na Quadro 2, que foi retirada desse mesmo estudo publicado em 2011.
Quadro 2 - Adaptado de: Cohen Tervaert J W. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by
adjuvants (ASIA; Shoenfeld's syndrome): A new flame. Autoimmun Rev. 2018;17(12):1259-64
2.
| Critérios maiores: |
| • Exposição a um estímulo externo (infecção, vacina, silicone, adjuvante) antes das
manifestações clínicas
|
|
• Aparecimento de uma das manifestações clínicas abaixo:
- Mialgia, miosite ou fraqueza muscular;
- Artralgia e/ou artrite;
- Fadiga crônica, sono não repousante ou distúrbios do sono;
- Manifestações neurológicas (especialmente associadas com desmielinização);
- Alteração cognitiva, perda de memória;
- Febre, boca seca.
|
| • A remoção do agente iniciador induz melhora |
| • Biópsia típica dos órgãos envolvidos |
| Critérios menores: |
| • Aparecimento de autoanticorpos dirigidos contra o adjuvante suspeito |
| • Outras manifestações clínicas ex.: síndrome do cólon irritável) |
| • HLA específicos (ex.: HLA DRB1, HLA DQB1) |
| • Surgimento de uma doença autoimune (ex.: esclerose múltipla, esclerose sistêmica) |
| Para o diagnóstico de ASIA. pelo menos a presença de dais critérios maiores ou um
critério maior e dois menores
|
Quadro 2 - Adaptado de: Cohen Tervaert J W. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by
adjuvants (ASIA; Shoenfeld's syndrome): A new flame. Autoimmun Rev. 2018;17(12):1259-64
2.
Linfoma Anaplásico de Grandes Células
Outra doença de incidência aumentada devido ao aumento dos implantes mamários, além
de possuir um melhor diagnóstico é o BIA-ALCL, o qual está diretamente relacionado
com o silicone, em especial os com cápsula texturizada10.
A patogênese da doença ainda não está bem clara, contudo, foi relacionado maior taxa
de desenvolvimento do BIA-ALCL com os implantes de cápsula texturizada (essa cápsula
texturizada foi criada nos anos 60 como uma alternativa para reduzir os casos de contratura
capsular, mas os resultados são contraditórios).
Umas das teorias sobre o desenvolvimento do linfoma se baseia na formação de um biofilme
subclínico, contratura capsular, trauma de repetição, predisposição genética ou etiologia
autoimune, se relacionando com a ASIA, resposta imunológica aos próprios componentes
do silicone também foram considerados7. Segundo o 2019 NCCN Consensus Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Breast
Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma (BIA-ALCL)15, não há casos confirmados da doença em pacientes com próteses não texturizadas.
Existem dois cursos da doença, sendo um in situ, em que há doença no derrame ou na parede interna da cápsula; geralmente, esse curso
não apresenta massa e pode ser confundido com seroma benigno. Há também curso infiltrativo,
apresentando-se com massa palpável e acometendo tecidos subjacentes, essa apresentação
tem pior prognóstico (40% de mortalidade em 2 anos). Ambas podem cursar com alteração
linfonodal, e também existem casos de alteração linfonodal sem outros sintomas7.
A sintomatologia do BIA-ALCL se apresenta como dor e assimetria mamária com massa
palpável, contudo, sua clínica pode ser variável, com presença de derrame periprotético,
derrame com massa, massa isolada, com ou sem seroma ou apenas comprometimento linfonodal.
A apresentação mais comum é o derrame tardio (48%-70% dos casos), a qual pode ocorrer
nove anos após o implante7. Sendo assim, qualquer apresentação de derrame tardio com evolução rápida, e que
não possa ser explicada por infecção ou trauma, deve levar à suspeita de BIA-ALCL16.
Qualquer alteração em prótese de silicone deve ser investigada, sempre iniciando por
mamografia para procurar massa, coleção líquida ou aumento linfonodal – se não conclusivo,
pode-se pedir ressonância magnética. Quando encontrado seroma ou massa, deve ser realizada
biópsia ou aspiração por agulha fina. Outras investigações que podem ser feitas são
dosagem de CD30, e linfoma anaplásico kinase, sendo a primeira positiva e a segunda
negativa.
O BIA-ALCL pode se manifestar em média 8-10 anos após o procedimento do implante16, e quando diagnosticado, é importante realizar a retirada o quanto antes da cápsula
completa – procedimento realizado pelo próprio cirurgião plástico.
A cura do BIA-ALCL depende da remoção cirúrgica da prótese, com a cápsula, e em casos
infiltrativos do tecido subjacente afetado (incluindo linfonodos de acordo com o estadiamento).
Quando corretamente removidos, há uma taxa de recorrência de 6%-11%, sendo 0% para
pacientes estadiados em T1 e 2, e 14,3% para estádio 4. A sobrevida não é afetada
pela realização de quimioterapia pós-operatória, e deve ser discutida a retirada da
prótese contralateral (4,6% dos casos são bilaterais).
É contraindicada a colocação de nova prótese após a identificação do BIA-ALCL7. Tratamentos adjuvantes como radioterapia, quimioterapia e transplantes de células
tronco se mostraram muito eficazes e devem ser aliados à cirurgia15.
É importante acompanhamento ambulatorial após a cura, sendo reavaliado a cada 3-6
meses por dois anos se nenhum sinal de recorrência. Nas avaliações podem ser realizadas
tomografia ou PET scan16.
CONCLUSÃO
Complicações secundárias ao implante de silicone estão sendo cada vez mais estudadas
e difundidas pelo aumento da prevalência desta cirurgia. Como citado no presente artigo,
ASIA e BIA-ALCL são algumas das principais complicações decorrentes deste procedimento.
Entretanto, apesar de sua fisiopatologia estar bem elucidada na literatura, a sintomatologia
e o tempo de início dos sintomas ainda não têm um padrão, uma vez que várias literaturas
divergem nesse sentido, além de alguns autores colocarem um intervalo de tempo muito
alto para o aparecimento inicial.
No que se diz respeito à ASIA, notou-se que o sintoma mais prevalente é a artralgia,
seguido pela fadiga crônica, decorrente da ativação do sistema imune de Th1 e Th17
e na liberação de interleucina 17 – resultando em fibrose a partir de fibroblastos
–, visto que o silicone presente no gel da prótese pode oxidar-se em sílica, ocasionando
um aumento da atividade imune.
Já no BIA-ALCL, o sintoma mais prevalente é o derrame tardio, com um período de início
sintomático anos após a cirurgia – aproximadamente 9 anos –, em que após este início
a evolução se dá agudamente. A fisiopatologia acerca desta complicação ocorre principalmente
ao desenvolvimento de seroma, estando relacionado diretamente com implantes de cápsula
texturizada, além de relacionar-se com o tipo de implante mamário, a predisposição
genética e a formação de um biofilme subclínico, sendo necessário avaliar a qualidade
do material utilizado, uma vez que pode predispor à formação deste biofilme e acarretar
complicações.
Portanto, implantes de silicone podem ocasionar complicações que afetam a qualidade
de vida dos pacientes, devendo atentar-se a sintomas iniciais e procurar ajuda médica
caso aconteça alguma intercorrência, independentemente do intervalo de tempo, uma
vez que as complicações citadas podem ocorrer muitos anos após a realização da cirurgia.
REFERÊNCIAS
1. Kaplan J, Rohrich R. Breast implant illness: a topic in review. Gland Surg. 2021;10(1):430-43.
2. Cohen Tervaert JW. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by adjuvants (ASIA;
Shoenfeld’s syndrome): A new flame. Autoimmun Rev. 2018;17(12):1259-64.
3. Watad A, Rosenberg V, Tiosano S, Cohen Tervaert JW, Yavne Y, Shoenfeld Y, et al. Silicone
breast implants and the risk of autoimmune/rheumatic disorders: a real-world analysis.
Int J Epidemiol. 2018;47(6):1846-54.
4. Lazzeri D, Agostini T, Bocci G, Giannotti G, Fanelli G, Naccarato AG, et al. ALK-1-negative
anaplastic large cell lymphoma associated with breast implants: a new clinical entity.
Clin Breast Cancer. 2011;11(5):283-96.
5. Pavlov-Dolijanovic S, Vujasinovic Stupar N. Women with silicone breast implants and
autoimmune inflammatory syndrome induced by adjuvants: description of three patients
and a critical review of the literature. Rheumatol Int. 2017;37(8):1405-11.
6. Thompson PA, Lade S, Webster H, Ryan G, Prince HM. Effusion-associated anaplastic
large cell lymphoma of the breast: time for it to be defined as a distinct clinico-pathological
entity. Haematologica. 2010;95(11):1977-9.
7. K Groth A, Graf R. Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma (BIA-ALCL)
and the Textured Breast Implant Crisis. Aesthetic Plast Surg. 2020;44(1):1-12. Erratum
in: Aesthetic Plast Surg. 2020;44(5):1951.
8. Bizjak M, Selmi C, Praprotnik S, Bruck O, Perricone C, Ehrenfeld M, et al. Silicone
implants and lymphoma: The role of inflammation. J Autoimmun. 2015;65:64-73.
9. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’ - autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants.
J Autoimmun. 2011;36(1):4-8.
10. Watad A, Quaresma M, Brown S, Cohen Tervaert J W, Rodríguez-Pint I, Cervera R, et
al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) -
An update. Lupus. 2017;26(7):675-81.
11. Vera-Lastra O, Cruz-Dominguez M P, Medrado Ramírez G, Amigo MC, Peralta-Amaro AL,
Gayosso-Rivera JA, et al. Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Silicone Breast
Implant and Risk Factors Associated to Autoimmune Diseases. Rheumatology. 2019;9(1):1-6.
12. Colaris MJL, de Boer M, van der Hulst RR, Cohen Tervaert JW. Two hundreds cases of
ASIA syndrome following silicone implants: a comparative study of 30 years and a review
of current literature. Immunol Res. 2017;65(1):120-8.
13. Balk EM, Earley A, Avendano EA, Raman G. Long-Term Health Outcomes in Women With Silicone
Gel Breast Implants: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2016;164(3):164-75.
14. Fenoglio R, Cecchi I, Roccatello D. ASIA Syndrome Following Breast Implant Placement.
Isr Med Assoc J. 2018;20(11):714-6.
15. Clemens MW, Jacobsen ED, Horwitz SM. 2019 NCCN Consensus Guidelines on the Diagnosis
and Treatment of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma (BIA-ALCL).
Aesthet Surg J. 2019;39(Suppl_1):S3-S13.
16. Clemens MW, Brody GS, Mahabir RC, Miranda RN. How to Diagnose and Treat Breast Implant-Associated
Anaplastic Large Cell Lymphoma. Plast Reconstr Surg. 2018;141(4):586e-99e.
1. Universidade da Região de Joinville, Joinville, SC, Brasil.
2. Sociedade Brasileira de Cirurgia Plástica, Curitiba, PR, Brasil.
Autor correspondente: Natalia Silva Zahdi Rua Paulo Malschitzki, 10, Zona Industrial Norte, Joinville, SC, Brasil CEP: 89201-972
E-mail: nataliazahdi@gmail.com
Artigo submetido: 10/01/2022.
Artigo aceito: 13/09/2022.
Conflitos de interesse: não há.
