Alternativa promissora para peles maduras: os efeitos dos fitoestrógenos na pele humana e seu uso tópico
A promising alternative for mature skin: the effects of phytoestrogens on human skin and its topical use

INTRODUÇÃO

A expectativa de vida das mulheres aumentou significativamente no último século. Nos Estados Unidos, ela era de aproximadamente 50 anos em 1900 e, atualmente, excede os 80 anos, segundo a Organização Mundial da Saúde¹. No Brasil, de acordo com o IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística), em 1940 era de 48,3 anos e em 2015 já chegava a 79,1 anos². Assim, hoje espera-se que as mulheres passem mais de um terço de suas vidas após a menopausa, o que leva a uma maior preocupação quanto aos cuidados com a saúde neste período³.

A qualidade da pele se deteriora com a idade devido ao envelhecimento cronológico, ao fotoenvelhecimento, aos fatores ambientais e às deficiências hormonais. A menopausa é um marco na vida da mulher, que vem acompanhada de queda importante dos níveis hormonais. Essa mudança acarreta inúmeros sintomas que compõem o climatério, dentre eles, o declínio acelerado das condições cutâneas. A queda dos níveis de estrógeno que ocorre neste período tem papel importante na atrofia cutânea, na redução do colágeno e conteúdo de água, na diminuição das secreções sebáceas, na perda de elasticidade e enrugamento da pele e, além disso, na deficiência da cicatrização de feridas⁴.

Estudos mostram evidências de que as mudanças nos níveis de estrogênio estão associadas à percepção do envelhecimento. Segundo Lephart, em seu estudo, foi demonstrada uma correspondência positiva entre os níveis de estrógeno e a idade percebida, atratividade facial, coloração e saúde da pele⁵.

Consequentemente, é importante o estudo cuidadoso dos efeitos moleculares do estrógeno sobre a pele e das manifestações cutâneas correspondentes.

O importante papel do estrogênio na integridade da pele foi demonstrado com a descoberta de receptores de estrógeno em fibroblastos dérmicos e queratinócitos epidérmicos⁴, ⁶, ⁷, ⁸. Ele atua por meio de dois mecanismos distintos: a via clássica, com receptores de estrogênio ERa e ERb, que envolve a localização nuclear do complexo hormonio-receptor, pela qual se altera a expressão dos genes-alvo; e a via não clássica, que inicia uma rápida cascata de sinalização intracelular pelo acoplamento do hormonio aos receptores estrogênicos da membrana celular, entre eles, o receptor de estradiol acoplado à proteína G (GPER ou GPR30). Assim, o estrógeno pode exercer seus efeitos fisiológicos por meio de uma combinação de vias genomicas e não genomicas⁹.

Em geral, os estrógenos não só melhoram o conteúdo e a qualidade do colágeno, mas também aumentam a espessura e vascularização dérmica. Além disso, melhoram a migração de queratinócitos e, em consequência, aceleram o processo de cicatrização de feridas⁷.

Estudos evidenciaram que o 17 b-estradiol e a genisteína podem combater o envelhecimento cutâneo, protegendo fibroblastos e queratinócitos contra a peroxidação. Eles atuam modulando o sistema oxidante/antioxidante e o potencial de membrana mitocondrial, por meio de mecanismos relacionados aos receptores de estrógeno (clássicos e não clássicos) e à ativação de quinases⁶, ⁸, ¹⁰.

O uso tópico de estrógenos e fitoestrógenos tem demonstrado efeitos benéficos à prevenção e reparação do envelhecimento cutâneo em mulheres na pós- menopausa¹¹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵, ¹⁶. A importância do estrogênio à manutenção da homeostase da pele humana é evidenciada pela aceleração repentina do envelhecimento cutâneo observado nas mulheres durante o climatério⁹, ¹¹.

Os fitoestrógenos representam alternativas promissoras para o tratamento do envelhecimento cutâneo, em especial, a genisteína, que apresenta propriedades antifotocarcinogênicas e antifotoenvelhecimento pela modulação do balanço oxidante/antioxidante⁸. Os fitoestrogênios são substâncias produzidas por plantas, com propriedades estruturais e funcionais muito semelhantes às dos estrógenos. Assim, eles se ligam diretamente aos receptores de estrogênio, exercendo efeitos agonistas e antagonistas. Foi demonstrado que as isoflavonas promovem efeitos benéficos à pele envelhecida em termos de fotoproteção, elasticidade, hidratação e prevenção de rugas⁹.

Nos últimos anos, muitas pesquisas foram feitas visando elucidar os efeitos dos estrogênios e fitoestrogênios tópicos, que teriam uma ação mais localizada na pele sem os efeitos colaterais de uma reposição hormonal sistêmica. Em relação aos fitoestrogênios, em específico, estudos concluíram que eles apresentam eficácia comparável à do estrogênio no que diz respeito ao envelhecimento da pele. Além disso, por serem compostos derivados de plantas, com menor possibilidade de efeitos colaterais, poderiam ser mais seguros para uso tópico¹⁷.

Assim, o uso localizado desses hormonios, em pequenas áreas como face, pescoço e colo, apresenta-se como alternativa segura e eficaz para o tratamento da pele de mulheres na perimenopausa.

OBJETIVO

Revisar a produção científica nacional e internacional, através de revisão narrativa da literatura, para avaliar o papel dos fitoestrógenos tópicos na pele humana e o seu efeito no rejuvenescimento cutâneo.

MÉTODO

Trata-se de uma revisão narrativa de literatura dos artigos em periódicos nos idiomas português e inglês publicados no período de 1996 a 2021. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica de janeiro a março de 2021 por meio das fontes de busca constituídas pelos recursos eletronicos nas seguintes bases de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Health Information from the National Library of Medicine (Medline), Web of Science, Scopus e na biblioteca eletronica Scientific Eletronic Library On-line (SciELO).

Os descritores (DeCS) utilizados foram: Fitoestrógenos / Phytoestrogens, Genisteína / Genistein, Estrogênios / Estrogens, Envelhecimento da pele / Skin aging, Colágeno / Collagen, Administração tópica / Topical Administration.

Adicionalmente, foi realizada uma pesquisa manual detalhada das referências dos artigos selecionados para encontrar estudos não identificados na pesquisa on-line.

RESULTADOS

Após a identificação dos artigos, nas fontes de busca mencionadas, foram utilizados os seguintes critérios de seleção (Quadro 1).

Quadro 1 - Critérios de seleção dos artigos.

Ao todo, foram selecionados 15 estudos clínicos e 7 revisões de literatura.

DISCUSSÃO

Na mulher, o envelhecimento cronológico vem acompanhado da queda importante dos níveis hormonais que ocorrem pelo climatério e menopausa. Essas mudanças acarretam inúmeros sintomas, dentre eles, o declínio acelerado das condições cutâneas. Com o aumento da expectativa de vida das mulheres, e, consequentemente, do interesse no cuidado da pele após a menopausa, estudos sobre os efeitos benéficos dos estrógenos e fitoestrógenos na pele em processo de envelhecimento têm aumentado muito.

A terapia de reposição hormonal sistêmica em longo prazo tem sido associada a efeitos sistêmicos indesejados, segundo os estudos Women’s Health Initiative (WHI) Study, Heart and Estrogen Replacement Study (HERS) e Million Women Study¹⁸, ¹⁹, ²⁰. Assim, na busca por alternativas seguras e efetivas, os efeitos mais localizados na pele dos estrogênios e fitoestrogênios de uso tópico têm sido explorados.

Os fitoestrógenos são substâncias produzidas por plantas, com propriedades estruturais e funcionais semelhantes às dos estrógenos. Existem três classes principais: isoflavonas, lignanas e coumestanos²¹. Dentre estas, as isoflavonas, especialmente a genisteína, são as mais bem estudadas. Estas se ligam diretamente aos receptores de estrogênio, exercendo tanto efeitos agonistas quanto antagonistas. Inúmeros estudos demonstraram que as isoflavonas promovem efeitos benéficos à pele envelhecida em termos de fotoproteção, elasticidade, hidratação e prevenção de rugas¹¹, ²².

Bayerl & Keil¹², em um estudo clínico europeu multicêntrico controlado, em 2002, examinaram o efeito de uma preparação de creme cosmético incluindo isoflavona, em 234 mulheres com idade máxima de 65 anos, pelo menos três anos após a menopausa, com nenhuma terapia de reposição hormonal (TRH) ou outras substâncias que afetam o processo de envelhecimento da pele. A duração da terapia foi de 12 semanas. O creme de isoflavona foi aplicado duas vezes ao dia (pela manhã na concentração de 0,0075% e à noite na concentração de 0,015%) na face, pescoço e um dos braços. O outro braço não foi tratado e serviu de controle.

A hidratação e textura da pele melhoraram significativamente nas áreas tratadas em 32,9% e 22%, respectivamente, em comparação com as áreas não tratadas. As rugas faciais foram significativamente reduzidas em 22% e a flacidez da pele foi significativamente reduzida em 24%¹².

A genisteína tem estrutura molecular muito similar à do estradiol, apresenta efeitos significativos na pele devido à sua facilidade em se ligar aos receptores de estrógenos e tem demonstrado proporcionar efeitos protetores contra o fotoenvelhecimento e a fotocarcinogênese na pele humana e de animais quando aplicada topicamente²³, ²⁴,.²⁵.

Em um estudo duplo-cego randomizado de Moraes et al.¹⁴, em 2009, foi feita aplicação tópica de genisteína gel a 4% na pele facial de mulheres na pós-menopausa durante 24 semanas, com melhora da vascularização dérmica e aumento da espessura epidérmica.

Patriarca et al.¹⁵, em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, em 2013, com 30 mulheres na pós-menopausa, demonstraram aumento na concentração de ácido hialuronico e de fibroblastos na derme após tratamento tópico por 24 semanas com genisteína 4% e 17β-estradiol 0,01%.

Em estudo duplo-cego randomizado, em 2017, com 30 pacientes entre 45 e 55 anos, Silva et al.¹⁶ compararam os efeitos do uso de estrógeno tópico e genisteína tópica no colágeno cutâneo de mulheres na pós-menopausa. As pacientes foram divididas em três grupos: estradiol tópico, genisteína tópica e controle. Foi observado um aumento estatisticamente significativo tanto de colágeno tipo I quanto de colágeno tipo III em ambos os grupos que utilizaram estradiol e genisteína. A possibilidade de absorção sistêmica do estrógeno tópico também foi uma variável estudada, sendo realizados esfregaços vaginais e ultrassom transvaginal para medir a espessura do endométrio no pré e no pós-tratamento.

Além disso, foi realizada dosagem sérica de estradiol antes e 24 semanas após o tratamento. Inicialmente, todas as mulheres selecionadas apresentavam atrofia vaginal e de endométrio, com níveis séricos de estradiol abaixo de 20pg/ml. Nenhum destes parâmetros mudou após o tratamento. Com base nestes resultados, pode-se inferir que a terapia tópica com estrogênio e genisteína não produzem efeitos colaterais sistêmicos significantes¹⁶.

Desmawati & Sulastri²⁶, em 2019, realizaram um estudo de revisão sobre os fitoestrógenos e seus efeitos. Foi descrito que os fitoestrogênios são compostos estruturalmente semelhantes ao 17β-estradiol. Entre os fitoestrogênios, as isoflavonas são as mais estudadas e são encontradas na soja e em outras leguminosas. A quantidade de isoflavonas necessária, para produzir efeitos na saúde, é de 40 a 70mg por dia. Os principais fitoestrógenos, na forma de isoflavonas, são genisteína, daidzeína, gliciteína, formononetina e biochanina.

Os autores descreveram que os fitoestrogênios podem atuar com efeito antienvelhecimento na pele por meio dos receptores de estrogênio. Eles levam ao aumento da produção de ácido hialuronico, colágeno e matriz proteica extracelular. Além disso, os fitoestrogênios também podem aumentar a vascularização e proliferação celular na pele, prevenir contra estresse oxidativo e apoptose. Estudos analisados pelos autores mostraram redução da morte celular induzida por radiação ultravioleta em queratinócitos cultivados, melhora da elasticidade da pele e sua espessura e aumento da produção do pró-colágeno tipo 1²⁶.

Rzepecki et al.²⁷, em 2019, realizaram um estudo de revisão visando fornecer uma visão geral do papel do estrogênio na pele e as alterações associadas à sua deficiência. Especificamente, estudos clínicos utilizando estrogênios tópicos e isoflavonas tópicas foram analisados. Foi observada melhora em vários parâmetros analisados nos estudos, tanto com estrogênios quanto com isoflavonas. Houve aumento da elasticidade cutânea, da espessura epidérmica, da concentração de ácido hialuronico e da concentração de colágeno. Foi observada melhora das rugas faciais, da textura e hidratação da pele, da produção de sebo e da cicatrização de feridas. Não houve alterações sistêmicas significativas. Os efeitos descritos foram mais perceptíveis nos grupos tratados com estrógenos.

Entretanto, estudos mostraram que os fitoestrogênios aplicados de forma tópica têm eficácia comparável à dos estrógenos. Além disso, algumas isoflavonas (especialmente a genisteína) destacam-se por ter alta afinidade com o ER-β (encontrado com mais frequência na pele, ossos e sistema cardiovascular) e baixa afinidade com o ER-α (mais encontrado no útero e nas mamas). Assim, por sua capacidade de ser seletiva aos tecidos, as isoflavonas também são consideradas moduladores seletivos do receptor de estrogênio (MSREs/SERMs)²⁷.

Portanto, embora estudos maiores e bem controlados sejam necessários, as isoflavonas são candidatas potenciais ao tratamento da pele, sem os aspectos negativos do estrogênio sistêmico. Os estrogênios tópicos têm uma absorção sistêmica baixa e, assim, baixos riscos associados; porém, acredita-se que a genisteína apresente um risco ainda menor em razão da seletividade dos receptores. Ao final do estudo, os autores concluíram que os efeitos da deficiência de estrogênio na pele são uma causa endógena importante do envelhecimento cutâneo nas mulheres. Contudo, estratégias de tratamento que visam atuar na deficiência hormonal subjacente, e não nos sintomas resultantes, são limitadas²⁷.

Liu et al.¹⁷, em uma revisão narrativa da literatura, em 2020, avaliaram os efeitos dos fitoestrogênios na pele humana e os mecanismos pelos quais eles podem aliviar os sinais de envelhecimento. Os autores descreveram que os fitoestrógenos podem aumentar o conteúdo de colágeno e água na pele, além de proteger contra o estresse oxidativo. Assim, podem retardar significativamente o envelhecimento cutâneo. Os autores discutiram sobre a aplicação tópica tanto de estrogênio quanto de fitoestrogênios. Ambas são possíveis, porém, em relação ao estrógeno, julgaram necessário um médico especialista qualificado que pudesse acompanhar e monitorar a concentração e as áreas de aplicação, evitando-se quaisquer efeitos adversos.

Quanto aos fitoestrogênios, por serem compostos derivados de plantas, com menos efeitos colaterais, julgaram mais seguro. Por fim, esta revisão demonstra que os fitoestrogênios apresentam eficácia comparável à do estrogênio no que diz respeito ao envelhecimento da pele. Assim, nos últimos anos, eles se tornaram um ponto importante de pesquisa na luta contra o envelhecimento cutâneo¹⁷.

Lephart & Naftolin²⁸ fizeram uma revisão recente em 2021 sobre a menopausa, seus efeitos na pele e inovações em cosmecêuticos para a pele com deficiência de estrógeno. Os autores relataram que essa condição de deficiência de estrogênio está associada a uma redução dramática na saúde e bem-estar da pele, impactando negativamente sobre os mecanismos celulares dérmicos e homeostáticos, bem como outras funções biológicas importantes. As mudanças incluem perda de colágeno, elastina, função do fibroblasto e vascularidade. Além disso, ocorre degradação celular e extracelular, levando à desidratação da pele, rugas, atrofia, deficiência na cicatrização de feridas e na função de barreira. Tais fatores levam à diminuição da atratividade e da saúde psicológica, com aumento da percepção do envelhecimento.

Os autores relatam que, baseado em seus estudos, o estrogênio ou o fitoestrogênio tópicos podem reverter essas mudanças. Por fim, os autores ressaltam a necessidade de uma administração local mais concentrada de hormonios ou agentes cosmecêuticos inovadores, como moduladores seletivos do receptor de estrogênio (MSREs/SERMs), incluindo os fitoestrogênios, que são ativos promissores, para produtos de cuidados com a pele, em especial quando se trata de pele com deficiência de estrogênio²⁸.

Também foi relatado neste estudo que uma das maiores fontes de novos ingredientes cosmecêuticos é o reino vegetal. As plantas são ricas em antioxidantes, pois precisam sobreviver à exposição contínua à radiação ultravioleta. Os compostos botânicos são considerados seguros e atendem aos critérios do Food and Drug Administration (FDA) de substâncias que podem ser colocadas em formulações tópicas de venda livre. Assim, muitos estudos examinaram fitoquímicos da classe polifenólica que também são conhecidos como fitoestrogênios, que agem como SERMs²⁸.

CONCLUSÃO

A queda nos níveis séricos de estrógeno no climatério e na menopausa contribui de forma importante para o declínio das funções cutâneas. Por sua vez, a reposição hormonal com estrógenos ou fitoestrógenos influencia favoravelmente na qualidade da pele e nas suas funções em vários aspectos, promovendo ação antienvelhecimento devido à sua habilidade em prevenir a diminuição na concentração de colágeno, de restabelecer a elasticidade cutânea e aumentar a hidratação da pele, além do importante papel na melhora da cicatrização de feridas. Porém, apesar de numerosos efeitos positivos da ação do estrógeno na pele, a reposição hormonal sistêmica não deveria ser considerada apenas com o intuito de combater o envelhecimento cutâneo.

Por outro lado, os estudos demonstram que o tratamento tópico com fitoestrógenos, especialmente a genisteína, favorece a melhora da qualidade de pele e não aumenta significativamente a dosagem sistêmica destes hormonios. Assim, os compostos fitoestrogênicos tópicos representam uma nova, promissora e segura abordagem terapêutica para o envelhecimento cutâneo em mulheres na perimenopausa.