Linfoma anaplásico de grandes células relacionado ao implante mamário: revisão sistemática da literatura
Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma: a systematic literature review

Epidemiologia:

Vários dados acerca de prevalência e incidência do BIA-ALCL foram coletados. Nos EUA, entre 1996-2015 foi calculada uma prevalência estimada de 1:30.000 mulheres com implantes texturizados². De Jong et al., em 2008⁸, estimaram a incidência de BIA-ALCL de 1-3 casos: 1 milhão de implantes mamários por ano⁶. O estudo descritivo retrospectivo do Ministério da Saúde italiano estimou uma incidência italiana de BIA-ALCL de 2,8:100.000 pacientes em risco (com implantes) em 2015 e 2,3:100.000 pacientes em risco em 2016⁶. Em dezembro de 2016 a Administração Australiana de Produtos Terapêuticos reportou uma incidência de 1:1.000 até 1:10.000 para pacientes com implante texturizado⁷. Alguns autores estimaram o risco em 1:500.000 até 3 milhões de mulheres com implantes. Outros determinaram a incidência nos EUA baseados na literatura e base de dados institucional de 2,03:1 milhão de pessoas/ano⁷.

Variações nas incidências de BIA-ALCL foram encontradas ao redor do mundo (extremamente raro na Ásia em comparação com países ocidentais; menor incidência relativa no Brasil e Europa, e maiores incidências na Austrália e Nova Zelândia)². Possivelmente essas variações estão relacionadas com a predominância de implantes lisos x texturizados em cada país e predisposição genética/étnica².

Apesar de raro, a incidência do BIA-ALCL tem aumentado, acreditando-se que tal, assim como a prevalência, ocorre pelo fato do número de cirurgias com implante de silicone mamário estar em constante incremento^9,10.

Características do implante mamário:

Em 2017 o FDA acumulou 359 relatos médicos de BIA-ALCL sendo a maioria dos casos em pacientes com implantes texturizados. Dos 232 casos que caracterizavam o tipo do implante 203 eram texturizados e 28 lisos^4,9. Todos os 18 casos observados no estudo retrospectivo do Reino Unido analisado neste estudo ocorreram em implantes texturizados⁶. Na revisão sistemática analisada neste estudo 95 pacientes foram incluídas e quase todos os BIA-ALCL documentados foram associados a implantes texturizados⁵. Suportando tais dados foram relatados 5 casos de BIA-ALCL em um corte de 17.656 mulheres com os implantes Natrelle (que usam a textura biocell) levando a um risco de no mínimo 1:3.500 implantes texturizados Natrelle².

Apesar de casos de BIA-ALCL serem reportados tanto em implantes lisos quanto texturizados, mais recentemente foi determinado que implantes texturizados foram usados em algum momento pelas pacientes em quase todos os casos¹¹. Muitas das pacientes têm histórico de múltiplas cirurgias de troca de implante, o que pode dificultar a determinação de qual implante exatamente foi utilizado¹¹.

Apesar de ainda haver relatos de caso associados a implantes lisos, muitos acreditam que isso se deve a uma história clínica incompleta¹¹. Na metanálise revisada, a superfície dos implantes era texturizada em 21,3% (17 casos) e desconhecida em 78% (63 casos) e casos em implantes de superfície lisa não foram reportados. As marcas mais comuns foram McGhan (11 casos - 14%), Mentor (7%) e PIP (hidrogel) em 3%; em 76% dos casos a marca era desconhecida¹².

No estudo descritivo retrospectivo australiano foram encontrados 55 casos de BIA-ALCL diagnosticados de 2007 a 2016 na Austrália e Nova Zelândia. Todas as pacientes foram expostas aos implantes texturizados. A análise comparativa desse estudo mostrou que o risco para desenvolvimento do BIA-ALCL é 14,11 vezes maior com implantes biocell texturizados (95% CI, 1.2 to 561.46; p=0,0005) e 10,84 vezes maior com implantes de poliuretano texturizados (Silimed) (95% CI, 1.0 to 566.34; p=0,05) em comparação com implantes texturizados Siltex. O maior risco estimado de casos de BIA-ALCL pelo número de implantações foi encontrado com o Biocell (1:3.817) em comparação com o de poliuretano (1:7.788) e o de Siltex (1:60.631). O risco do implante de poliuretano desse estudo pode ser confundido devido a menor exposição do mercado australiano e da Nova Zelândia ao implante em relação às outras duas texturas¹.

O estudo descritivo retrospectivo do Ministério da Saúde italiano mostrou que a doença foi diagnosticada em 21 dos casos em implantes de silicone com superfície texturizada (1 dos casos com poliuretano) e em 1 caso com um implante de duplo lúmen (salino/silicone) com superfície texturizada⁹. 15 pacientes haviam recebido implantes prévios antes do diagnóstico de BIA-ALCL⁹. Com base no dado de que mais de 97% dos implantes da Itália são texturizados, mesmo que os 22 casos de BIA-ALCL tivessem sido diagnosticados em implantes texturizados de silicone, nesse estudo essa amostra não foi representativa o suficiente para correlacionar a patogênese da doença com determinado tipo de implante⁷.

Na era moderna do aumento e reconstrução das mamas a proporção de implantes texturizados excede em grande número os implantes lisos e isso pode em parte explicar porque quase todos os casos surgem em associação com implantes texturizados⁶. Por conta da grande maioria dos estudos sobre o BIA-ALCL vir dos EUA, os relatos são limitados aos implantes utilizados lá. Maior investigação é necessária para associação entre a doença e o tipo de implante em outros locais do mundo¹¹.

Em relação ao material de preenchimento dos implantes, o BIA-ALCL foi relatado tanto em implantes de silicone quanto implantes salinos⁹. Na revisão sistemática analisada, pacientes com implantes de silicone parecem ser mais afetados do que aqueles com implantes salinos, respectivamente 61% e 39% dos casos. Isso pode estar relacionado com o maior uso de implante anatômico texturizado de silicone atualmente⁵. Na metanálise revisada 32 dos implantes eram de silicone (40%), 28 eram salinos (35%), 2 eram de poliuretano, 1 uma combinação de silicone e solução salina e em 17 casos a informação era desconhecida¹². A maioria dos autores não mostrou diferença em relação ao material de preenchimento dos implantes¹¹. Na revisão de literatura analisada não foi encontrada diferença significativa de incidência entre os implantes salinos e os de silicone¹⁰.

Fisiopatologia:

A exata fisiopatologia do BIA-ALCL é incerta^4,6,10. O desenvolvimento do BIA-ALCL é provavelmente um processo complexo que envolve vários fatores incluindo o crescimento do biofilme bacteriano, a superfície do implante texturizado, a resposta imune e a genética do paciente^1,5.

As teorias em relação à patogenia dizem que implantes texturizados e o microbioma da mama (principalmente as bactérias gram negativas) potencialmente desencadeiam transformação maligna por aumentarem o risco de inflamação crônica guiada por antígeno (resposta predominantemente via linfócitos Th1 e Th17)^1,4,5,9,10. A teoria é de que em comparação com implantes lisos, as concavidades presentes nos implantes texturizados predispõem à infecção subclínica e/ou inflamação crônica, já que sua maior área de superfície e interface com relevo aumentam a adesão bacteriana e a formação de biofilme^1,6,11.

Hu et al., em 2015¹³, estudaram o biofilme gerado em humanos e porcos e encontraram aumento da resposta linfocítica em implantes texturizados em comparação com implantes lisos e no infiltrado gerado a maioria das células eram do tipo T. Além disso houve um crescimento linear da quantidade de células B e T em relação à quantidade de bactérias⁴.

Honghua et al., em 2016¹⁴, reportaram um aumento na prevalência de certos organismos gram negativos (Ralstonia spp) no microbioma da cápsula dos implantes retiradas de pacientes com BIA-ALCL em comparação com os controles^5,6. Um estudo analisando a mama saudável de pacientes com BIA-ALCL mostrou microbioma semelhante na comparação das mamas, porém nível significantemente menor de bactéria no tecido saudável⁵.

Nos estudos sobre o ALCL foi observado bactérias gram negativas em comparação com as da contratura capsular que são positivas¹². Outras observações também apontam a infecção como etiologia pelo padrão de incidência em grupos, com alguns cirurgiões tendo múltiplos eventos o que poderia representar contaminação nosocomial¹. O tempo de desenvolvimento da doença também corrobora com tal teoria, pois circunscreve o período necessário para o biofilme produzir inflamação, ativação imune e transformação para câncer. Além disso, não há documentação da doença na era pré-implantes texturizados⁵. Foi também sugerido que partículas do silicone embebidas na cápsula podem iniciar resposta inflamatória¹¹.

Fatores genéticos do hospedeiro também parecem estar envolvidos (mutações no Janus Kinase and Signal Transducer and Activator of Transcription 3 - JAK-STAT3 (relacionado à proliferação, diferenciação e apoptose celular); mutações no tp53 e DNMT3A (DNA metiltransferase); entre outros, assim como alterações genéticas relacionadas à inflamação crônica^2,5,10.

Apesar da evidência crescente de que inflamação crônica seria fator etiológico para a doença, alguns autores aconselham cuidado ao desenhar conclusões antes que a ciência entenda melhor essa entidade não usual⁶.