Impacto do tratamento com laser fracionado de CO₂ em cicatrizes hipertróficas e queloides: uma revisão sistemática
Impact of fractional CO₂ laser treatment on hypertrophic scars and keloids: a systematic review

INTRODUÇÃO

Na prática da Cirurgia Plástica, as cicatrizes estão entre as preocupações que mais causam impacto estético e psicossocial aos pacientes. Cicatrizes hipertróficas e queloides são lesões comuns após injúria da pele, causando dano estético e funcional, às vezes de difícil tratamento. A avaliação clínica de uma cicatriz é necessária para determinar o correto tratamento e a efetividade da terapia. Múltiplas ferramentas, objetivas e subjetivas, foram criadas para caracterizar cicatrizes, o que demonstra que nenhuma delas é suficientemente completa para avaliar aspectos clínicos e psicossociais de cicatrizes patológicas¹.

Queloides são cicatrizes de consistência endurecida, violáceas e que ultrapassam os limites da ferida inicial, mais frequentes em indivíduos com predisposição genética, principalmente em indivíduos de raça negra e oriental, com uma incidência de 4,5-16%, comparado a menos de 1% em caucasianos. Os locais de maior acometimento são tórax, dorso e articulações, sem padrão ligado ao sexo.

Também são influenciados por hormônios sexuais, justificando sua incidência maior entre 10 e 30 anos e gestação. Histologicamente, apresentam aumento de glicosaminoglicanas e de colágeno tipo I e III, com fibras desorganizadas e irregularmente dispersas.

Cicatrizes hipertróficas são elevadas, tensas, avermelhadas, que não ultrapassam os limites da lesão original e tendem a regredir ao longo do tempo. À histologia, demonstram aumento de colágeno tipo III, com fibras organizadas e paralelas à epiderme. Ambos podem causar dor e prurido e contêm abundância de colágeno dérmico, com desequilíbrio entre sua síntese e degradação, porém sua fisiopatologia ainda não foi completamente elucidada².

Falhas nos mecanismos regulatórios da cicatrização ainda não bem estabelecidos, como a diminuição da apoptose de fibroblastos e o papel de fatores de crescimento, em especial o transforming growth factor B1 (TGF-B1), têm sido estudados no desenvolvimento desta afecção. Sabe-se também que a matrix metalloproteinase 9 (MMP9), uma família de enzimas responsáveis pela degradação do tecido conjuntivo, mostra-se menos evidente nos queloides e cicatrizes hipertróficas em testes imuno-histoquímicos, comparada à pele sadia, sendo importante para avaliação histológica da efetividade do tratamento estabelecido^3-5.

Existem diversos tratamentos disponíveis para estas duas condições, tais como injeções intralesionais de corticoides, bandagens com silicone e pressão local, sendo esta combinação referida como consenso pelo consenso internacional de manejo de cicatrizes (International Advisory Panel on Scar Management consensus – IAPSM), apesar de suas limitações. Como terapia de segunda linha a casos refratários, inclui-se terapia com laser, ablativo ou não, e excisão cirúrgica associada ao uso de gel de silicone. Tratamentos com laser fracionados induzem uma resposta cicatricial, aumentando o colágeno tipo III e remodelando o tecido⁶.

O resurfacing tecidual por fototermólise fracionada foi introduzido em 2004. A técnica fracionada produz colunas de dano térmico e ablativo, conhecidas como microthermal treatment zones (MTZ), intercaladas com áreas de pele não tratadas, processo que acelera a recuperação do tecido após o procedimento. Em 2007, foi descrito um novo método de produzir as mesmas MTZ com o uso do dióxido de carbono (CO₂) ablativo, o qual mostrou-se eficiente em atingir, através da ablação e coagulação, todas as camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme), com máximo controle de dano tecidual sem diminuir a eficácia, com remodelamento de colágeno persistente por no mínimo 3 meses após o tratamento, comprovado através de imuno-histoquímica^7,8.

A energia do laser de CO₂ no comprimento de onda de 10.600nm é absorvida pela água intra e extracelular, causando rápido aquecimento e vaporização do tecido em uma profundidade de 20 a 60µm. O aquecimento da derme causa contração e remodelamento do colágeno com zona de necrose térmica variando de 20 a 50µm. A reepitelização ocorre em 5 a 10 dias, e o tempo de eritema depende da energia utilizada⁹.

Sabe-se que o tratamento padrão de cicatrizes hipertróficas e queloides – condições muito frequentes na rotina da Cirurgia Plástica e Dermatologia – nem sempre trazem resultados satisfatórios, sendo difícil a avaliação da melhora clínica. Introduziu-se o uso de lasers como alternativas secundárias para seu tratamento e estuda-se o mecanismo de modificação clínica e histológica dos tecidos tratados, sem ainda um consenso. Visto que há poucos trabalhos na literatura que comprovem estes dados até o momento, e que há dificuldade de uma avaliação objetiva da melhora global de uma cicatriz, é necessária uma revisão das metodologias utilizadas para a comprovação dos resultados obtidos após o tratamento das cicatrizes patológicas com laser de CO₂.

OBJETIVO

O objetivo desta revisão sistemática foi identificar na literatura científica estudos prospectivos experimentais de antes e depois sobre o tratamento de cicatrizes hipertróficas e queloides com o uso do laser fracionado de CO₂, identificando as alterações clínicas e histológicas e a metodologia utilizada para a avaliação das cicatrizes antes e após intervenção.

MÉTODOS

Foi realizada uma extensa revisão eletrônica nas bases de dados Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Health Information from the National Library of Medicine (Medline), Web of Science e na biblioteca eletrônica Scientific Eletronic Library On-line (SciELO). Foi utilizada uma combinação dos seguintes termos: “keloid/queloide”, “hypertrophic scar/cicatriz hipertrófica” e “laser CO₂”, de acordo com o PRISMA Statement ¹⁰.

Dois pesquisadores independentes rastrearam os títulos e resumos dos artigos identificados. Após, os textos completos dos artigos potencialmente relevantes foram revisados. Os critérios de inclusão foram: estudos experimentais, controlados ou não, publicados no período de 2004 a 2017, e pacientes com cicatrizes hipertróficas ou queloides, nos quais foi utilizado tratamento isolado com laser fracionado de CO₂, com metodologia descrita claramente.

Estudos com idioma diferente do inglês, espanhol e português, e desfechos outros que não a avaliação clínica ou histológica das cicatrizes antes e após tratamento foram excluídos.

Os artigos foram subdivididos em grupos de acordo com a afecção tratada – queloide e/ou cicatriz hipertrófica – e o desfecho – clínico e/ou histológico. Os resultados foram apresentados em tabelas de acordo com os desfechos.

Foram analisados os resultados de cada grupo (média e desvio-padrão, índices percentuais), comparando controle, ou pré-tratamento, e desfecho clínico (conforme escalas de avaliação de cicatriz utilizadas) e histológico, quando aplicável.

RESULTADOS

Inicialmente, foram identificados nas bases de dados eletrônicas 102 artigos, por meio dos títulos e resumos. Foram avaliados os textos completos de 28 publicações, e selecionados 7 estudos para inclusão, de acordo com os critérios estabelecidos.

Os estudos foram subdivididos de acordo com o desfecho estudado: 7 deles investigaram as alterações clínicas do tratamento em cicatrizes hipertróficas, 2 destes também em queloides, e 3 entre estes 7 (já selecionados nas seleções anteriores) revisaram parâmetros histológicos e imuno-histoquímicos.

Desfechos clínicos na cicatriz hipertrófica

A Tabela 1 mostra os principais resultados dos estudos nas alterações em cicatrizes hipertróficas, por meio de escalas de medidas clínicas de cicatrizes. Considerando que resultados estatisticamente significativos sejam representados por p < 0,05, houve diferença estatística entre os escores clínicos medidos antes e após tratamento entre os autores El-Zawahry et al.⁷, Azzam et al.³, Makboul et al.⁵, Lei et al.¹³ e Hultman et al.¹⁴. Choi et al.¹² demonstraram em porcentagem melhora significativa na flexibilidade e altura da cicatriz.

Tabela 1 - Parâmetros de desfechos do laser de CO₂ fracionado na cicatriz hipertrófica.

Primeiro autor/ ano	N	Grupos de comparação	Parâmetros da plataforma	Medidas de desfecho	Desfechos clínicos	Significância entre os grupos
El- Zawahry, 20157	11	Antes das sessões de laser a CO2  fracionado X Depois do tratamento	3 sessões, DEKA, 30w, 800um spacing, 800us dweling time, stack 1	VSSa POSASb	Cicatrizes hipertróficas mostraram melhora na textura e diminuição significativa no escore Vancouver e POSAS.	p = 0,011 (VSS) p = 0,017 (POSAS escore observacional) p = 0,180 (POSAS escore do paciente)
Azzam, 20153	7	Metade da cicatriz tratada com laser a CO2 fracionado X Metade da cicatriz não tratada	4 sessões com 6 semanas de intervalo; DEKA; 25w; satack 3; 600 us dweling time; 700-800 spacing- hipertrofica Keloide: 30w; stack 4; 1000us; 800 spacing	VSS	Escore VSS foi significativamente menor nas metades tratadas do que nas não tratadas	p = 0,042 (depois de 3 meses) p = 0,027 (depois de 6 meses)
Makboul, 20145	40	Antes das sessões de laser a CO2 fracionado X Depois do tratamento	4 sessões com 1mês de intervalo; ATL 250 CO2medical laser system; 25 w; time on = 1ms; Pixels per Inch = 6	VSS	Houve uma diferença estaticamente significante no escore VSS antes e depois do laser a CO2 fracionado.	p > 0,001 (VSS)
Drooge, 201511	12	Metade da cicatriz tratada com laser a CO2 fracionado X Metade da cicatriz não tratada	3 sessões com 8 semanas de intervalo; UltraPulse Encore - Lumenis Inc, Santa Clara, CA- diâmetro do spot 120 µm, 600 Hz, 30-40 mJ	POSAS PGAc	PGA não mostrou diferença estaticamente significativa entre os lados tratados e não tratados da cicatriz.Análise estatística não mostrou diferença significativa no escore POSAS para ambos lados da cicatriz.	p = 0,70 (PGA aos 6 meses) p = 0,09 (POSAS)
Choi, 201312	10	Antes das sessões de laser a CO2 fracionado X Depois do tratamento	1-9 sessões com 4-8 sem intervalo; Lutronic corp, Korea; 40-60mJ; 150 spots/ cm2	VSS Escala de classificação de 5 pontos	Houve uma melhora significativa na flexibilidade e altura da cicatriz, enquanto a melhora foi insignificante na vascularizaçãom e pigmentação.	49,8% (mudança no VSS) 51% (flexibilidade) 75% (altura)
Lei, 201713	15 8	Antes das sessões de laser a CO2 fracionado X Depois dotratamento	3 sessões com 3 meses de intervalo; UltraPulse Encore Lumenis, Yokneam, Israel; 150 - 175 mJ, 40Hz; distância spots 3 - 5mm	VSS UNCd Pesquisa satisfação de do paciente	Houve diferença estatisticamente significativa nos escores VSS e UNC antes e depois do tratamento com laser CO2 fracionado.	p < 0,0001 (VSS) p < 0,0001 (UNC)
Hultman, 201414	14 7	Antes das sessões de laser a CO2 fracionado X Depois do tratamento	2-6 sessões com 4-6 semanas de intervalo; Lumenis UltraPulse, Santa Clara, CA	VSS UNC4Pe	O tratamento com laser CO2 fracionado produziu melhoras significativas nas cicatrizes.	p < 0,001 (VSS) p < 0,001 (UNC4P)

a VSS: Escore de cicatriz de Vancouver¹⁰;

b POSAS: Escala do paciente e observacional¹⁵;

c PGA: Avaliação global do paciente;

d UNC: Escala de cicatriz da Universidade da Carolina do Norte;

e UNC4P: Escala 4P de cicatriz da Universidade da Carolina do Norte.

Tabela 1 - Parâmetros de desfechos do laser de CO₂ fracionado na cicatriz hipertrófica.

Desfechos clínicos no queloide

Apenas dois estudos comparando queloides pré e pós-tratamento foram encontrados com os critérios estabelecidos para esta revisão. Azzam et al.³ demonstraram escore significativamente diferente em escala clínica utilizada, com melhora nas metades de cicatrizes tratadas (p = 0,006). No estudo de El-Zawahry et al.⁷ não houve melhora nas cicatrizes, o que se pode observar na Tabela 2.

Tabela 2 - Parâmetros de desfechos do laser de CO₂ fracionado sobre cicatrizes. queloides.

Primeiro autor/ ano	N	Grupos de comparação	Medidas de desfecho	Desfechos clínicos	Significância entre os gruposc
El- Zawahry, 20157	3	Antes das sessões de laser a CO2 fracionado X Depois do tratamento	Escore VSSa Escore POSASb	Cicatrizes queloides não mostraram melhora na textura e nem nos escores Vancouver ou POSAS.	p = 0,102 (VSS) p = 0,180 (POSAS observacional) p = 0,018 (POSAS escore do paciente)
Azzam, 20153	12	Metade da cicatriz tratada com laser a CO2 fracionado X Metade da cicatriz não tratada	Escore VSS	Escore VSS foi significativamente menor nas metades  tratadas do que nas não tratadas.	p = 0,006 (depois de 3 meses) p = 0.018 (depois de 6 meses)

a VSS: Escore de cicatriz de Vancouver¹⁰;

b POSAS: Escala do paciente e observacional¹⁵;

c Valores reportados como diferença dos escores pré e pós tratamento (média e desvio padrão)

Tabela 2 - Parâmetros de desfechos do laser de CO₂ fracionado sobre cicatrizes. queloides.

Desfechos histopatológicos

El-Zawahry et al.⁷ e Azzam et al.³ mostraram uma diferença significativa na orientação e densidade (p = 0,001; p < 0,05, respectivamente) das fibras de colágeno pré e pós tratamento. Este último também comprovou aumento da expressão imunohistoquímica da MMP9 (p < 0,05). Makboul et al.⁵ demonstraram maior espessura da epiderme pós-tratamento (p < 0,001) e diminuição da expressão imunohistoquímica de TGF-B1 (p < 0,008). Os principais resultados histopatológicos encontram-se na Tabela 3.

Tabela 3 - Parâmetros de desfechos histopatológicos.

Primeiro autor/ano	N	Grupos de comparação	Medidas de desfecho	Desfechos histológicos	Significância entre os Gruposd
El-Zawahry, 21057	10	Cicatriza tratada com CO2 X Não-Tratada	- Uniformidade, densidade e orientação das fibras de colágeno na zona de ablaçãob	- Após 3 meses: fibras de colágeno menos densas e mais alinhadas nas cicatrizes hipertróficas (n = 8)	p = 0,001
				- Menor espessura das cicatrizes hipertróficas*	p = 0,012
				- Após 3 meses: fibras de colágeno menos densas e mais alinhadas nos queloides (n = 2)	p = 0,046
				- Sem diferença na espessura média dos queloides	p = 0,18
Azzam, 20153	30	Cicatrizc tratada com CO2 X Não-Tratada	- Uniformidade, densidade e orientação das fibras de colágeno na zona de ablaçãob	- Após 3 meses: fibras de colágeno menos densas e mais alinhadas	p < 0,05
			- Avaliação imuno-histoquímica da MMP9c	- Maior expressãoImuno-histoquímica da MMP9 após tratamento	p < 0,05
Makboul, 20145	8	Cicatriz tratadacom CO2 X Não- tratada	- Espessura da epiderme - Presença de TGF-B1	- Maior espessuraapós tratamento (3 meses)	p < 0,001
				- Menor expressão imuno-histoquímica (6 meses)	p < 0,008

a biópsia por punch 2,5mm (testes: hematoxylin e eosin, Masson trichome for collagen e Elastica von Gieson para fibras elásticas);

b derme papilar e reticular superficial;

c biópsia por punch 4mm (testes: hematoxylin e eosin, Masson trichome for collagen, imuno-histoquímica para metalloproteinase anti-matrix - MMP9);

d média e desvio padrão;

* sem diferença entre a diminuição da espessura e os escores clínicos.

Tabela 3 - Parâmetros de desfechos histopatológicos.

DISCUSSÃO

Considera-se que o tratamento de cicatrizes patológicas é imprevisível, apesar de padronizado mundialmente. Ainda se estuda o mecanismo de formação de queloides e cicatrizes hipertróficas com o objetivo de guiar o tratamento. A função de fatores de crescimento (TGF-B1) e proteínas de degradação (MMP9) ainda é incerta. Opções como o laser de CO₂ são importantes adjuvantes no tratamento¹.

Azzam et al.³demonstraram melhora clínica – por meio da escala de Vancouver para cicatrizes (VSS) - e histológica após 3 meses do tratamento com laser ablativo de CO₂, observando cicatrizes mais flexíveis e feixes de colágeno melhor organizados e mais finos, respectivamente, com aumento significativo da MMP9 após 1 mês.

Um estudo, avaliando o efeito do CO₂ fracionado ablativo em cicatrizes de queimadura, mostrou um decréscimo na densidade dos feixes de colágeno e modificação na orientação destas fibras, por meio da histopatologia, contribuindo clinicamente para modificações na textura da cicatriz⁶.

Outro estudo, prospectivo e descritivo, sobre uma amostra de 40 cicatrizes em uma população de 30 pacientes, mostrou que o uso de uma combinação de laser Nd: YAG de 1064 nm e CO₂ a 20W fracionado foi significativamente efetivo em melhorar a vascularização e flexibilidade da pele tratada, além de diminuir o prurido - apenas nas cicatrizes hipertróficas, sendo que um dos efeitos mais importantes do laser sobre a cicatriz é a sua capacidade de gerar calor, culminando em um processo inflamatório que aumenta a permeabilidade vascular, a produção de metaloproteinases e a decomposição das fibras de colágeno⁹.

Foram desenvolvidas escalas de avaliação clínica de cicatrizes para melhor compreensão do resultado do tratamento estabelecido, embora a análise histopatológica das alterações no colágeno e marcadores imunohistoquímicos seja importante para a comprovação científica^15,16.

Embora o mecanismo de fototermólise no tratamento de cicatrizes seja incerto, as colunas de injúria térmica caracterizadas pela necrose epidérmica localizada e desnaturação do colágeno inicia uma cascata de eventos que resulta no equilíbrio entre a colagênese e a colagenólise¹⁷.

Esta revisão selecionou estudos comparando cicatrizes hipertróficas e queloides de qualquer natureza antes e após tratamento com laser fracionado de CO₂, seja do ponto de vista clínico ou histológico, e alguns demonstraram que há melhora significativa nas características e sintomas das cicatrizes^3,5,6,12-14. Observa-se também que há comprovação da modificação das características histopatológicas relacionadas ao colágeno, fatores de crescimento e marcadores imunohistoquímicos^3,5,6.

Os autores defendem que o laser fracionado de CO₂ deva ser considerado como opção promissora no tratamento de cicatrizes patológicas. Apesar de poucos estudos com boa metodologia, esta opção de tratamento tem demonstrado alterar clínica e histologicamente o tecido cicatricial, modificando as fibras de colágeno e melhorando os sinais e sintomas clínicos como prurido, cor e espessura.