ABSTRACT

Introduction: There is little understanding of the molecular mechanisms leading to the formation of keloids or hypertrophic scars, nor is there an adequate animal model for their study, as they occur only in humans. A leading theory proposes that upregulation of TGF-B leads to the formation of these scars. Objective: To create an animal model of keloid using genetically modified cells encoding TGF-B. Methods: Normal human dermal fibroblasts were genetically modified to overexpress TGF-B as either the wild type latent molecule or as a mutant active molecule. The transfected fibroblasts and controls were implanted intradermally into athymic mice and fibrotic tissue formation by these cells was analyzed at various time points by histology and immunostaining. Results: After intradermal injection into athymic mice, only those fibroblasts expressing active TGF-B formed "keloid-like" nodules containing collagen and fibronectin. These structures persisted longer microscopically than implants of control fibroblasts or fibroblasts overexpressing latent TGF-B, but eventually regressed. Conclusions: The injection of transfected fibroblasts encoding TGF-B led to formation of keloid-like nodules in athymic mice skin. TGF-B needs to be in the active form to produce the fibrotic nodules.

Keywords: Keloid. Models, animal. Fibroblasts. Fibroblast growth factors

RESUMO

Introdução: Existe pouco entendimento a respeito dos mecanismos moleculares que levam à formação dos quelóides e cicatrizes hipertróficas, assim como não existe um modelo animal adequado para seu estudo, visto que só ocorrem em humanos. A teoria mais aceita propõe que um aumento na regulação do TGF-B leva à formação dessas cicatrizes. Objetivo: Criar um modelo animal de quelóide utilizando células geneticamente modificadas codificando o TGF-B. Método: Fibroblastos dérmicos humanos foram geneticamente modificados para aumentarem a expressão de TGF-B na forma selvagem ou latente ou na forma mutante ou ativa. Os fibroblastos transfectados foram transplantados intradermicamente em camundongos atímicos, e a formação de tecido fibroso analisada em diferentes intervalos de tempo por meio de histologia e imunohistoquímica. Resultados: Após a injeção intradérmica nos camundongos atímicos, apenas os fibroblastos expressando a forma ativa do TGF-B formaram nódulos "quelóide-like", contendo colágeno e fibronectina. Estas estruturas persistiram microscopicamente por mais tempo que os implantes dos fibroblastos controle e os expressando a forma latente do TGF-B. Conclusões: A injeção de fibroblastos transfectados codificando o TGF-B levou à formação de nódulos semelhantes ao quelóide na pele de camundongos atímicos. O TGF-B precisa estar em sua forma ativa para produzir os nódulos fibróticos.

Palavras-chave: Quelóide. Modelos animais. Fibroblastos. Fatores de crescimento de fibroblastos