INTRODUÇÃO
A neoplasia da mama corresponde a 30% de todos os casos de câncer em mulheres e eram
estimados 281.550 novos casos em 2021, de acordo com dados da American Cancer Society. A incidência desta neoplasia aumentou 0,5% entre os anos de 2008 e 2017, provavelmente
devido à diminuição da fertilidade, aumento de sobrepeso e obesidade na população
feminina1.
O tratamento do câncer de mama é multimodal e depende de fatores como estadiamento
ao diagnóstico, características biológicas do tumor e fatores relacionados à paciente.
As modalidades de tratamento disponíveis são cirurgia radical ou conservadora, radioterapia,
quimioterapia, hormonioterapia e terapia biológica, as quais são frequente associadas
de maneira individualizada para cada caso2.
A radioterapia desempenha um papel importante como adjuvante ao tratamento cirúrgico
da neoplasia da mama, pois diminui as taxas de recorrência local e aumenta a sobrevida
global. Estima-se que até 95% das pacientes irradiadas desenvolverão algum grau de
radiodermatite (RDTE). Além de interferir na qualidade de vida, a toxicidade cutânea
induzida pela radioterapia, a depender da severidade, pode atrasar ou interromper
o tratamento adjuvante3,4.
A RDTE é uma condição inflamatória aguda ou crônica causada pela exposição da pele
à radiação ionizante resultando em alterações na epiderme, derme e na vascularização
local. Trata-se de condição dose e tempo dependente que possui um espectro progressivo
de alterações cutâneas como eritema, hiperpigmentação, descamação seca, descamação
úmida, necrose e ulceração local3. Tais alterações fazem parte das escalas de avaliação e classificação de RDTE mais
comumente utilizadas: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)5.
Os principais fatores de risco para desenvolvimento de RDTE relacionam-se às características
do paciente e à técnica de radioterapia empregada como: dose de radioterapia superior
a 50Gy; regime convencional de fracionamento de doses; uso de técnicas de bolus ou
boost; entre outros. Sabe-se que índice de massa corporal superior a 25kg/m2, tabagismo e presença de mamas de grande volume são fatores que predispõem às formas
moderadas e graves de RDTE6,7. Por outro lado, os principais fatores protetores dizem respeito à técnica de radioterapia
empregada, sendo que a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e posição prona
comprovadamente reduzem a toxicidade cutânea radioinduzida5.
Diferentemente das técnicas de radioterapia, que já padronizaram protocolos com o
objetivo de diminuir o risco de toxicidade cutânea ao paciente, o manejo da RDTE segue
heterogêneo. Inúmeros medicamentos tópicos e curativos para profilaxia e tratamento
de RDTE foram investigados na literatura médica, porém o grande número de intervenções
propostas, a heterogeneidade nos resultados reportados e na qualidade dos estudos
tornam a decisão clínica desafiadora8. Assim, faz-se necessária a realização de ampla pesquisa na literatura médica em
busca das evidências disponíveis sobre este tema.
OBJETIVO
Realizar uma revisão integrativa da literatura sobre o uso de terapia tópica para
prevenção e tratamento da RDTE em pacientes femininas com neoplasia de mamas submetidas
a radioterapia adjuvante.
MÉTODOS
Trata-se de estudo descritivo, exploratório que seguiu rigorosamente as seis etapas
preconizadas para o desenvolvimento de uma revisão integrativa da literatura9.
Foi realizada uma pesquisa por artigos publicados no período de 2010 a 2020, nas bases
de dados Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (Medline) e Biblioteca Cochrane.
Foram utilizados quatro descritores controlados: neoplasias da mama, radiodermatite,
higiene da pele e creme para a pele. Foram incluídos artigos originais provenientes
de estudos primários ou secundários, com pacientes do sexo feminino submetidas a radioterapia
das mamas, publicados na íntegra em português, inglês ou espanhol, e que pudessem
ser acessados on-line. Artigos secundários, como revisões da literatura e metanálises, não foram incluídos.
Porém, os artigos primários que compunham tais estudos, sim. Foram excluídos artigos
que avaliassem sítio anatômico diferente das mamas, publicações de protocolos de estudos,
estudos com texto completo indisponível, estudos que avaliavam terapias não tópicas,
como medicações orais ou tecnologias não invasivas, e duplicatas.
Após análise dos resumos dos artigos encontrados, aqueles que preenchiam os critérios
de inclusão foram lidos na íntegra por um único revisor, e organizados utilizando-se
de uma ferramenta de síntese, elaborada pela autora principal. Os dados obtidos foram
organizados em uma planilha de Excel e as respectivas referências armazenadas no software gerenciador de bibliografias EndNote (Clarivate Analytics).
RESULTADOS
A pesquisa bibliográfica estruturada conforme a metodologia previamente estabelecida
resultou na seleção dos 48 artigos primários originais desta revisão integrativa (Figura 1). Quanto ao tipo de estudo, foram encontrados 35 (73%) ensaios clínicos randomizados
(ECR); três ensaios clínicos não randomizados (6%), cinco estudos-piloto (11%), duas
séries de casos (4%), um estudo de caso controle (2%), um estudo retrospectivo (2%)
e uma coorte prospectiva (2%).
Figura 1 - Fluxograma das etapas para identificação e seleção dos artigos desta revisão.
Figura 1 - Fluxograma das etapas para identificação e seleção dos artigos desta revisão.
Nos 48 estudos desta revisão foram identificadas 40 diferentes intervenções para prevenção
ou tratamento de RDTE de mamas, as quais foram agrupadas em sete categorias para facilitar
sua análise e interpretação (Tabela 1).
Tabela 1 - Terapias tópicas desta revisão integrativa e suas respectivas referências.
| Fitoterápicos |
Referências |
| Extrato de Aloe barbadensis 30mg/100ml
|
10 |
| Gel de curcumina (PsoriaGold®) |
11 |
| Creme de Calendula officinalis |
12-14 |
| Centella asiatica 7%, Cucumis sativus 20%, Thunbergia laurifolia 5% |
15 |
| Creme de Boswellia serrata 2%
|
16 |
| Pomada de beta-sitosterol 0,25% (Mebo®) |
17 |
| Ácidos graxos e ácido linoleico (WO1932)/ Ultra Emu Oil® |
18,19 |
| Mistura de óleos essenciais |
20 |
| Ômegas 3,6,9 (Quinovit®) |
21 |
| Pomada Jaungo (shikonin 0.07mg/g + decursin 3,6mg/g) |
22 |
| Gel de sódio pentaborato pentahidratado 3% |
23 |
| Silimarina 0,25% (Leviaderm®) |
24 |
| Emulsão de óleo de oliva e hidróxido de cálcio |
25 |
| Emulsão de extratos naturais (SkinSave®) |
26 |
| Hormônios, vitaminas e fatores de crescimento |
| Creme de melatonina (Praevoskin®) |
27 |
| Creme de fator de crescimento epidermal recombinante(EGF) |
28 |
| Vitamina D (Daivonex®) |
29 |
| Vitamina E |
21 |
| Corticoides tópicos |
| Furoato de mometasona 0,1% |
14,30-32 |
| Hidrocortisona 1% |
33 |
| Valerato de 17-betametasona (Betnovat®) |
34,35 |
| Barreira |
| Filme de silicone (Mepitel®/Mepilex Lite®) |
36-40 |
| Hydrofilm® |
41 |
| Cavilon® (creme barreira) |
42,43 |
| Silicone em gel (XtrataXRT®) |
44 |
| Ácido hialurônico |
| Gel, sérum ou creme de ácido hialurônico |
14,21,45-46,47 |
| Prata |
| Filme impregnado com prata |
48 |
| Sulfadiazina de prata 1% |
49 |
| Outros |
| HPR Plus® (ácidos graxos livres, ceramidas e ácido hialurônico) |
11 |
| Formulações comerciais (Neoviderm®/Ixoderm®) |
21 |
| Aquafor® (pomada de pantenol e glicerina) |
50 |
| Trolamina (Biafine RE®) |
50 |
| RadiaCare® |
50 |
| Gel hidrófilo com polímeros de poliuretano (Hydrosorb®) |
51 |
| Polissulfato de mucopolissacarídeo 5mg/g (Hirudoid®) |
52 |
| Sucralfato |
53,54 |
| Flamigel® (gel coloide hidroativo) |
55,56 |
| Loção de ureia 3% |
57 |
Tabela 1 - Terapias tópicas desta revisão integrativa e suas respectivas referências.
Fitoterápicos
Não foram constatados benefícios do uso de extrato de Aloe vera10, gel de curcumina11, creme de Calendula officínalís12,13,14, extratos de Centella asiatica 7%, Cucumis sativus 20%, Thunbergia laurifolia 5%15, creme de Boswellia serrata 2%16, pomada de beta-sitosterol 0,25% (Mebo®)17, emulsão de ácidos graxos18,19, mistura de óleos essenciais20, ômegas 3,6,9 (Quinovit®)21 e pomada Jaungo (shikonin 0,07mg/g + decursin 3,6mg/g)22 no manejo da RDTE das mamas.
Ensaio clínico randomizado duplo-cego com 47 pacientes demonstrou que gel de sódio
pentaborato pentahidratado 3% diminuiu a taxa de RDTE grau RTOG > 2 no subgrupo de
pacientes submetidas a cirurgia radical ou conservadora que não receberam boost de radioterapia (34% vs. 67% p=0,03)23.
Estudos que avaliaram silimarina 0,25%24, emulsão de óleo de oliva e hidróxido de cálcio25 e de extratos naturais (SkinSave®)26 demonstraram redução na proporção de pacientes com RDTE24,25, menor dor24 e eritema26. A Tabela 2 sintetiza os dados deste grupo.
Tabela 2 - Fitoterápicos.
| Fitoterápico |
Referência |
Resultado |
| Extrato de Aloe barbadensis (30mg/100ml)
|
10 |
Negativo |
| Gel de curcumina (PsoriaGold®) |
11 |
Negativo |
| Creme de Calendula officinalis |
12-14 |
Negativo |
| Centella asiatica 7%, Cucumis sativus 20%, Thunbergia laurifolia 5%
|
15 |
Negativo |
| Creme de Boswellia serrata 2%
|
16 |
Negativo |
| Pomada de beta-sitosterol 0,25% (Mebo®) |
17 |
Negativo |
| Ácidos graxos e ácido linoleico (WO1932)/ Ultra Emu Oil® |
18,19 |
Negativo |
| Mistura de óleos essenciais |
20 |
Negativo |
| Ômegas 3,6,9 (Quinovit®) |
21 |
Negativo |
| Pomada Jaungo (shikonin 0,07mg/g + decursin 3,6mg/g) |
22 |
Negativo |
| Gel de sódio pentaborato pentahidratado 3% |
23 |
Positivo |
| Silimarina 0,25% (Leviaderm®) |
24 |
Positivo |
| Emulsão de óleo de oliva e hidróxido de calico |
25 |
Positivo |
| Emulsão de extratos naturais (SkinSave®) |
26 |
Positivo |
Tabela 2 - Fitoterápicos.
Hormônios, vitaminas e fatores de crescimento
Creme à base de melatonina (Praevoskin®) reduziu a incidência de RDTE graus 1 e 2
no grupo intervenção (59% vs. 90%, p=0,03), sendo o benefício maior nos subgrupos de pacientes >50 anos (p=0,021) e tabagistas (p=0,007)27.
Creme de fator de crescimento epidermal recombinante (EGF) e pomada de vitamina D
não foram capazes de prevenir o aparecimento ou progressão da RDTE28,29. No estudo que avaliou a vitamina E, foi observada 55% de prevalência de RDTE graus
1-2 no grupo de 20 pacientes que utilizou esta terapia (11/20)2.
Corticosteroides
Corticosteroides tópicos foram estudados em sete ECR, sendo seis deles duplo-cego
e um estudo-piloto, totalizando 794 pacientes. Dos sete estudos, quatro avaliaram
furoato de mometasona 0,1%; dois, valerato de 17-betametasona; e um deles, creme de
hidrocortisona 1%.
Furoato de mometasona 0,1% reduziu a severidade de RDTE30, a incidência de descamação úmida e de toxidade cutânea31. Estes benefícios não foram observados no estudo-piloto14 e em um dos ECR duplocego32. Neste último, foi constatada melhora dos sintomas reportados pelo paciente (desfechos
secundários), como menor irritação local, menores persistência e recorrência de sintomas
e menor incômodo com as alterações cutâneas32.
Creme de hidrocortisona 1% não foi capaz de prevenir a ocorrência de descamação úmida33. O uso de valerato de 17-betametasona (Betnovat®), duas vezes ao dia, desde o primeiro
dia da radioterapia até 14 dias após seu término, demonstrou efeito protetor contra
o aparecimento e progressão de RDTE, sendo o benefício ainda maior no subgrupo de
pacientes mastectomizadas34,35.
Barreira (filme ou creme)
Esta intervenção tem a segunda maior casuística de ECR, totalizando 774 pacientes
em estudos avaliando filme siliconado (Mepitel®/MepilexLite®), Cavilon® creme, silicone
em gel (XtrataXRT®) e filme de poliuretano (Hydrofilm®).
Os estudos com filmes siliconados apresentaram resultados benéficos. Sua aplicação
sobre a superfície mamária a ser irradiada resultou em menor incidência de eritema36 e toxicidade cutânea37,38, redução da taxa de descamação úmida39, melhor controle de sintomas como dor, sensibilidade, prurido e queimação local40. Pacientes que utilizaram Hydrofilm® (filme de poliuretano) apresentaram escore de
RDTE menor, indicando proteção contra evolução para formas mais graves de RDTE, menor
eritema, prurido e dor em mamas irradiadas após tratamento cirúrgico conservador41.
O creme barreira Cavilon® preveniu o aparecimento de descamação úmida por ocasião
do término da radioterapia exclusivamente no subgrupo de pacientes mastectomizadas,
não sendo este benefício observado no seguimento de 8 a 10 semanas pós-radioterapia42. Além isso, seu uso não diminui dor, prurido nem retardou evolução para RDTE grau
243. Silicone em gel (XtrataXRT®) foi avaliado em estudo piloto com 49 pacientes e
não foram observados benefícios na prevenção de RDTE44.
Ácido hialurônico
Ácido hialurônico em diferentes apresentações como gel, sérum ou creme foi avaliado
em cinco estudos, totalizando 422 pacientes. Em nenhum dos estudos houve benefício
da aplicação desta intervenção14,21,45,46,47. Ácido hialurônico tópico não preveniu o aparecimento nem progressão da RDTE, além
de potencialmente piorar a toxicidade cutânea nas pacientes que o utilizaram46.
Filme impregnado com prata
Filme impregnado com prata foi avaliado em ECR com 196 pacientes submetidas a cirurgia
conservadora de mamas e radioterapia adjuvante. Os resultados obtidos foram negativos
tanto para prevenção da descamação úmida no sulco inframamário, assim como alívio
de dor e queimação48. Por outro lado, a aplicação de sulfadiazina de prata 1%, três vezes ao dia, durante
o período de radioterapia e até 7 dias após seu término, resultou em pontuações menores
no escore RTOG, indicando efeito protetor contra o aparecimento de formas moderadas
e graves de RDTE em pacientes mastectomizadas49.
Outros
Este grupo contempla 11 estudos: cinco ECR, dois ensaios clínicos não randomizados,
uma série de casos, dois estudos de coorte e um estudo de caso-controle. Os ECR duplo-cegos
que avaliaram Aquafor® (pantenol e glicerina), Biafine RE® (trolamina), RadiaCare®50 e HPR Plus® (ácidos graxos livres + ceramidas + ácido hialurônico)11 não observaram benefícios do uso tópico dessas substâncias. O ECR não cego com 278
pacientes com RDTE graus 1-2 aleatorizados para tratamento tópico com Hydrosorb® (hidrogel)
também foi negativo51.
A aplicação de Hirudoid® a partir de 14 dias do início da radioterapia até 3 meses
após seu término promoveu menor descamação e maior hidratação cutânea no período de
2 e 4 semanas após o início adjuvância, sem diferença em 3 meses, conforme evidenciado
pela análise da corneometria das mamas de pacientes submetidas a cirurgia conservadora,
em ECR não cego e não placebo-controlado52.
Estudos de menor evidência apontam algum benefício no uso de gel de sucralfato 25%
(Skincol®)53,54, gel coloide hidroativo (Flamigel®)55,56, loção de ureia 3%57 e formulações comerciais diversas21.
DISCUSSÃO
Nesta revisão integrativa foram identificados 48 estudos primários avaliando terapias
tópicas para prevenção ou tratamento de RDTE, as quais foram agrupadas em sete categorias.
76% (13/17) dos artigos que avaliaram fitoterápicos não constataram benefícios dessa
intervenção, sendo dez deles ECR10,11,12,13,14,15,16,17,18,19. Além isso, estudos com resultados positivos têm limitações metodológicas importantes,
por não serem cegos, controlados ou randomizados, o que determina um alto risco de
viés24,25,26. Similarmente, a evidência favorável ao uso de gel de sódio pentaborato pentahidratado
3% ainda é limitada23.
Conclui-se que há evidência científica suficiente para contraindicar o uso de grande
parte das formulações fitoterápicas tópicas no manejo da RDTE das mamas. Tais achados
estão de acordo com os reportados em estudo publicado em 2012 que avaliou criticamente
as revisões sistemáticas publicadas sobre manejo da RDTE e concluiu que agentes tópicos
à base de Aloe vera e calêndula, entre outros, são ineficazes58.
Resultados positivos com a utilização de creme à base de melatonina (Praevoskin®)
e sulfadiazina de prata 1% necessitam, respectivamente, de comprovação em estudos
com maior casuística, conforme pontuados pelos próprios autores27; ou de estudos com melhor delineamento metodológico no que diz respeito ao uso de
placebo no grupo controle e eficiência do cegamento49.
Corticosteroides tópicos foram amplamente investigados em ECR dos últimos 10 anos,
construindo uma sólida evidência proveniente de estudos duplocegos, placebo controlados
favoráveis ao uso de furoato de mometasona 0,1% e valerato de 17-betametasona30,31,34,35. Esses achados corroboram os resultados de revisão sistemática contemplando seis
ECR e publicada em 2013: a metanálise de cinco ECR evidenciou que o risco de descamação
úmida é 2,5 vezes menor com o uso de corticoides tópicos. Também foi evidenciado menor
escore médio de RDTE, porém, a heterogeneidade entre os estudos não permitiu a realização
de metanálise para este desfecho59.
Na revisão citada, os autores ressaltaram que futuros estudos deveriam investigar
qual corticosteroide tópico seria mais eficaz no manejo da RDTE. Na presente revisão,
observamos que corticoides de alta (valerato de 17-betametasona)34,35 e média (furoato de mometasona 0,1%)30,31 potência foram benéficos, ao passo que não foram observados benefícios do uso tópico
de hidrocortisona 1%, um corticoide de baixa potência33.
O benefício da utilização de filmes barreira siliconados (Mepitel®/MepilexLite®) ou
de poliuretano (Hydrofilm®) está embasado nos resultados de ECR com casuística restrita
(n<100)36,37,38,39,40,41. Além disso, o risco de viés de observação não pode ser descartado, devido à ausência
de cegamento na maioria dos estudos. Por outro lado, creme barreira Cavilon® apresentou
benefício restrito e transitório na prevenção de descamação úmida42; ao passo que silicone em gel diminuiu incidência de eritema e hipercromia (desfechos
secundários), sem alterar a gravidade da RDTE, que era o desfecho primário do estudo
de Ahn et al.44.
Formulações à base de ácido hialurônico14,21,45,46,47, filmes impregnados com prata48, Aquafor®50, Biafine RE®50, RadiaCare®50, HPR Plus®11e Hydrosorb®51 foram avaliadas em ECR e mostraram-se ineficazes no manejo da RDTE.
Hirudoid® promoveu maior hidratação cutânea, avaliada por meio da corneometria, até
4 semanas após o término de RT adjuvante em pacientes de cirurgia conservadora. Promoveu
também melhora da xerose e descamação cutânea, sem alterar o grau de eritema e prurido
local52. Assim, a evidência para a indicação de Hirudoid® no manejo da RDTE ainda é limitada.
Os resultados positivos reportados com o uso de sulfadiazina de prata 1%49, gel de sucralfato 25%53,54, gel coloide hidroativo (Flamigel®)55,56, loção de ureia 3%57 e formulações comerciais como Neoviderm® e Ixoderm®21, não provêm de ECR controlados por placebo. Assim, tais benefícios devem ser avaliados
com cautela, pois as limitações inerentes à metodologia desses estudos não permitem
inferências sobre a eficácia dessas substâncias no manejo da RDTE.
A presente revisão integrativa apresenta limitações decorrentes do período de avaliação
restrito aos últimos 10 anos e de contemplar exclusivamente artigos publicados em
periódicos indexados nos três idiomas pré-determinados. Entretanto, revisões previamente
publicadas que contemplaram a literatura anterior a 2010 concluíram que a evidência
disponível referente às terapias tópicas para RDTE era insuficiente, heterogênea e,
por isso, um maior número de estudos de melhor qualidade eram necessários58,60,61.
O presente estudo atualizou a literatura relacionada ao tema, elucidou questões levantadas
por revisões anteriores e avaliou criticamente a evidência científica embasando a
indicação ou contraindicação das terapias tópicas disponíveis para manejo da RDTE
de mamas.
CONCLUSÃO
Para prevenção de RDTE de mamas, existe evidência científica suficiente proveniente
de ensaios clínicos randomizados de boa qualidade embasando a indicação dos corticosteroides
tópicos, furoato de mometasona 0,1% e valerato de 17-betametasona. Filmes barreira
como Mepitel®, Mepilex Lite® e Hydrofilm® também se mostraram benéficos.
Por outro lado, formulações de ácido hialurônico tópico, extrato de Aloe barbadensis, Centella asiatica 7%, Cucumis sativus 20%, Thunbergia laurifolia, Boswellia serrata 2%, creme de Calendula officinalis 5 ou 10%, filmes à base de prata, gel de curcumina (PsoriaGold®), creme HPR plus®,
pomada de beta-sitosterol 0,25% (Mebo®) e Biafine RE® (trolamina) mostraram-se ineficazes
no manejo da RDTE das mamas. Dessa forma, a evidência disponível contraindica o uso
de tais substâncias no manejo da RDTE.
Gel de sódio pentaborato pentahidratado 3%, Praevoskin® (creme de melatonina), Leviaderm®
(silimarina 0,25%), Cavilon®, sulfadiazina de prata 1% e Hirudoid® (polissulfato de
mucopolissacarídeo 5mg/g) apresentaram resultados positivos no manejo da RDTE de mamas
em ensaios clínicos com casuística limitada e/ou de menor qualidade metodológica.
Embora promissoras, tais substâncias necessitam estudos adicionais comprovando sua
eficácia.
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SP, Brasil.
2. Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina do ABC, São Paulo, SP, Brasil.
Autor correspondente: Mariana Alcantara Rodrigues de Moraes Alameda dos Maracatins, 426, Conj. 311, Moema, São Paulo, SP, Brasil CEP: 04089-000
E-mail: mari74.alcantara@gmail.com
Artigo submetido: 01/07/2021.
Artigo aceito: 13/12/2021.
Conflitos de interesse: não há.
Instituição: Hospital Israelita Albert Einstein, Instituto de Ensino e Pesquisa, São
Paulo, SP, Brasil.
