Reação tecidual como causa do linfoma mamário

INTRODUÇÃO

As neoplasias de mama são extremamente frequentes, representando importante causa de mortalidade na população feminina, com uma incidência de aproximadamente 1:8 mulheres. Conforme a OMS (Organização Mundial de Saúde), esta patologia pode ser classificada em forma primária cutânea e forma primária sistêmica; o tipo cutâneo tem apresentação indolente e sobrevida de 90% em 5 anos, enquanto o sistêmico se divide em ALK negativo (60-85% dos sistêmicos, com diagnóstico em idade média de 58 anos e apresentação agressiva, que resulta em sobrevida de aproximadamente 40% em 5 anos) e ALK positivo (diagnóstico com menos de 30 anos em média e sobrevida de 80% em 5 anos)¹⁴. As pacientes com doença ALK positivo costumam cursar com apresentação de seroma tardio, enquanto as com ALK negativo apresentam massas sólidas. Os primeiros relatos de linfoma não-Hodgkin com sítio primário em região mamária datam de 1995 e 1997, quando, respectivamente, Duvic, et al.⁷, descreveu três casos de linfoma cutâneo de células T em mulheres com implantes mamários; e, Keech e Creech, em 1997⁸, relataram a existência de linfoma anaplásico de células T próximo a uma prótese salina.

OBJETIVO

O objetivo primário deste trabalho visa estudar a relação entre linfoma anaplásico e prótese mamária. Ademais, também almejamos, diante da literatura revisada, propor uma conduta de acompanhamento as pacientes submetidas à mamoplastias de aumento, mastopexias e reconstruções mamárias com o uso de próteses siliconadas, além de uma conduta frente aos casos suspeitos.

MÉTODO

Foram realizadas buscas nas bases de dados PubMed, EMBASE e Web of Science. Utilizou-se uma estratégia de busca específica para cada base de dados, porém todas com o mesmo refinamento de período (2012-2017).

Na base PubMed foi utilizada a estratégia de busca: (lymphoma, T-Cell OR lymphoma*[tiab]) AND (breast implants/adverse effects OR silicone gels/adverse effects OR silicones/adverse effects) OR breast AND (implant or implants or prosthes* or endoprosthes*) AND lymphoma*; na Web of Science: (breast AND lymphoma* AND implant* OR prosthes* OR endoprosthes* OR silicon*); e na EMBASE, (breast AND endoprosthesis/exp OR breast AND ‘t cell lymphoma’ OR lymphoma* NOT coronary stent AND [2012-2017]/py).

Excetuaram-se estudos não relacionados a seres humanos.

RESULTADOS

A incidência estimada do LACG gira em torno de 1 a 3 em cada 1.000.000 de mulheres por ano². Sua prevalência segue incerta, uma vez que a documentação de novos casos apresenta dificuldades devido à sua raridade e ainda pelos muitos casos não relatados ou duplamente publicados⁶. Nos Estados Unidos, não foi demonstrado excesso de linfoma não-Hodgkin em mama na população com implantes mamários¹¹.

Já em se tratando de fisiopatologia, são discutidas como possíveis causas isoladas ou associadas do LAGC a resposta inflamatória autoimune, o procedimento de texturização das próteses e ainda a formação de um biofilme em seu entorno^{4,12,17,14,18} (Figuras 1, 2 e 3).

Figura 1 - Mama normal - 400x

Figura 1 - Mama normal - 400x

Figura 2 - Linfoma anaplásico de células grandes em mama - HE 400x.

Figura 2 - Linfoma anaplásico de células grandes em mama - HE 400x.

Figura 3 - Linfoma não Hodgkin difuso de células grandes B.

Figura 3 - Linfoma não Hodgkin difuso de células grandes B.

Sabe-se que, tradicionalmente, o risco para o desenvolvimento de neoplasias malignas hematológicas se dá por fatores como genética, idade, sexo e exposição à radiação; mais recentemente, entretanto, fatores como inflamação crônica e infecções foram acrescentados a esta lista¹⁴. Neste âmbito, a teoria relativa à inflamação crônica se justifica também por estudos que apontam o produto da degradação do poliuretano (substância presente na superfície das próteses) como agente carcinogênico em ratos¹⁸. A superfície da prótese pode influenciar no desenvolvimento tumoral de animais, porém originando sarcomas. Esta informação se faz relevante devido à semelhante origem embriológica mesodérmica dos linfomas e sarcomas²⁰.

Quanto à teoria da formação do biofilme, esta justifica-se por um estudo de Adams, et al., que contabilizou a quantidade de bactérias encontradas na cápsula de próteses mamárias excisadas. Quando se comparou a quantidade de bactérias da prótese associada à neoplasia com a contralateral da mesma paciente, sem evidência de envolvimento neoplásico, (4,7 x 10⁶ versus 7,6 x 10⁵ bactérias por mg de tecido mamário, respectivamente), ficou evidente a discrepância entre as culturas de ambas as mamas, levando a afirmar a possibilidade de envolvimento de biofilme na reação de gênese tumoral¹⁷.

Atualmente, a teoria que contempla fatores de todas as anteriores sugere que uma fase linfoproliferativa antecede a fase maligna desta patologia, na qual ocorreria reação inflamatória autoimune induzida por uma infecção, o que resultaria na superexpressão de CD30 e, consequente, recrutamento de células T. Aqui reside a semelhança entre o desenvolvimento de LACG na cutis e no seroma pericapsular¹⁶.

Em revisão, Kim B, et al., demonstrou que dentre os casos relatados na literatura até 2011, 48% apresentaram seroma tardio (citologia para células malignas positiva em 79% destes); 24%, massa palpável; 31% massa evidenciada na cirurgia; 21% dor; 14% rubor; e, 7% contratura capsular². O volume de seroma se situa entre 200 e 1000ml e a efusão drenada é tipicamente fibrinóide¹³.

De surgimento anos após a colocação da prótese, a apresentação clínica desta patologia é heterogênea - por vezes se dá por erupções cutâneas na região do implante ou por lesões pré-Sézary, provenientes de ruptura da prótese com consequente evolução para a própria síndrome de Sézary. Isso leva a crer que a estimulação antigênica persistente deve estar envolvida com a fisiopatologia desta doença^11,32. Andrada demonstrou que exames de imagem de ultrassonografia e ressonância magnética são os mais sensíveis para detectar efusões em torno de implantes. Entretanto, para massas sólidas o PET-CT se mostrou mais sensível²⁰.

A mamografia é efetiva em evidenciar alterações dos implantes mamários, como espessamento e irregularidades da cápsula fibrosa, porém sua sensibilidade tanto para detecção de massas quanto de efusões é inferior aos outros exames de imagem^12,16. Em comparação, para o diagnóstico de LAGC - entre ultrassonografia, tomografia computadorizada, mamografia, PET-CT e ressonância magnética - a maior sensibilidade para efusões é alcançada pela ultrassonografia e para massas pela ressonância magnética.

O diagnóstico costuma ser dado pelo exame patológico¹⁸. Não raro as efusões são paucibacilares, no que Wu sugere a análise por citometria de fluxo². O diagnóstico diferencial entre LAGC e processos inflamatórios crônicos benignos não é difícil. Enquanto a citologia de efusões periprotéticas benignas demonstra células inflamatórias, o estado das efusões provenientes de LAGC demonstra células linfóides, grandes, CD30 positivas, altamente atípicas e com expressão CD40 relativamente aumentada, ou, segundo Hoda, aglomerados de histiócitos e raros aglomerados de células pleomórficas com núcleos irregulares e nucléolos proeminentes^1,20. Ainda no contexto histológico, um estudo francês evidenciou que o LAGC ALK negativo pode apresentar dois subtipos histológicos: in situ e infiltrativo, sendo o último o mais agressivo e que necessita de terapias adicionais, além da remoção do implante¹⁶.

O American Joint Comitee on Cancer propõe o estadiamento desta patologia no formato TNM onde: T representa a extensão do tumor, sendo T1 tumor confinado à efusão ou à camada luminal pericapsular, T2 infiltração superficial capsular, T3 infiltração capsular e T4 infiltração além da cápsula; N representa a invasão linfonodal, sendo N0 a ausência de envolvimento linfonodal, N1 o envolvimento de 1 linfonodo regional e N2 o envolvimento de múltiplos linfonodos locais; e M representa a existência de metástase, sendo M0 a ausência de metástase e M1 a presença em qualquer sítio^15,13.

Até a data atual, não há consenso com relação ao tratamento do LAGC. Dentre as opções recomendadas estão a excisão cirúrgica completa sem adjuvante; a radioterapia; quimioterapia (CD30-alvo); e a quimioterapia neoadjuvante seguida de excisão cirúrgica. O prognóstico é mais favorável naquelas que não apresentavam massa palpável; nestes casos, Miranda, et al. ¹⁰, sugere que o tratamento conservador, representado pela capsulectomia total, seria o mais adequado. Já as pacientes com tumor ou massa associada são candidatas a remoção da prótese, capsulectomia total e associação com alguma terapia sistêmica^4,18. A remissão parece ocorrer com maior frequência em pacientes com doença restrita à cápsula fibrosa¹⁴. Estima-se que 30,6% das pacientes apresentam recorrência, segundo revisão de 58 casos¹⁸ e que a sobrevida total seja de 12 anos, segundo revisão de 60 casos⁵. Felizmente, na minoria dos casos, há apresentação tumoral sólida e, destas, apenas 17% morrem como resultado da doença¹⁴.

Um dos parâmetros indispensáveis é a sua inclusão em Termos de Consentimento Livre e Esclarecido. Nestes, idealmente, não apenas a existência do seroma e a possibilidade de neoplasia como complicações tardias do procedimento deveriam ser incluídas, mas também seus principais sinais e sintomas, de forma a promover maiores chances de diagnóstico precoce^10,18. A ciência da paciente aos riscos que está submetida e à possibilidade de futuras complicações e gastos com exames e tratamento é um direito seu e, portanto, não deveria ser encoberta¹¹. Surpreendentemente, a inclusão do LAGC nos termos de consentimento ocorre sabidamente de forma majoritária em apenas 3 países - França, Austrália e Alemanha -, sendo este último o país que alcança o maior índice de inclusão, com 77,8%⁶.

DISCUSSÃO

Acreditamos na necessidade de adaptação dos termos de consentimento aplicados às pacientes no momento pré-operatório, mencionando a ocorrência rara desta patologia. Ademais, a redução dos riscos de infecção transoperatória e o acompanhamento da paciente submetida à colocação de próteses mamárias também se mostram claramente valiosos.

Na tentativa da redução da incidência de biofilme, deve-se ter em mente a crescente virulência dos microrganismos, o que justifica maior atenção à profilaxia antibiótica e medidas de cuidado especial no momento cirúrgico. Dentre as recomendações propostas, destacamos a realização de hemostasia minuciosa; a troca de luvas ao manipular a prótese; o uso de luvas sem talco; o fechamento da incisão em camadas; a redução do uso de drenos; o uso de aspirador dentro da loja, em detrimento ao uso de compressas¹⁶.

Para um apropriado seguimento das pacientes em uso de próteses mamárias as recomendações são claras quanto a realização de exame físico bimanual anual de mama e exame de imagem - este preferencialmente bi ou trianual, a ser realizado com ultrassonografia. Em casos de seroma tardio, deve-se considerar a suspeita de LACG e realizar punção aspirativa com pesquisa citológica, além de imunohistoquímica para ALK e CD30, a fim de definir prognóstico em caso de positividade para LACG.

De forma a colaborar com o levantamento de dados em relação à origem, ao melhor tratamento e à verdadeira incidência do LAGC, os autores concordam com a proposição do FDA que orienta a notificação ou o relato, na comunidade científica, de todos os casos.

CONCLUSÃO

Enquanto os cirurgiões plásticos aguardam respostas definitivas, é imprescindível que se tome conhecimento de todos os dados possíveis e que sejam aplicados os melhores métodos para seu diagnóstico e tratamento. As recomendações da ASAPS e ISAPS incluem rastreio ultrassonográfico a cada 3 anos em todas as pacientes submetidas a implantes mamários e rastreio por ressonância magnética apenas nos casos suspeitos.

Os autores se posicionam a favor da adequação dos Termos de Consentimento Livre e Esclarecido de forma a alertar a população que deseja realizar aumento mamário, além de consultas anuais para revisão das próteses por exame físico e de orientações sobre a busca imediata de atendimento médico em caso de seroma, e rastreio por ultrassonografia e ressonância magnética em casos suspeitos.