Avaliação da adequação da literatura e sistema GRADE

Após identificar a literatura relevante, recomenda-se avaliar sua qualidade com o sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), que classifica a evidência em alta, moderada, baixa ou muito baixa.^5,6 Esse sistema é amplamente utilizado por organizações como a Organização Mundial da Saúde (OMS), a Colaboração Cochrane e a American Society of Plastic Surgeons (ASPS).

As recomendações são caracterizadas pela direção—a favor ou contra uma intervenção—e pela força—forte, quando os benefícios superam claramente os riscos, ou condicional (fraca), quando há maior incerteza.⁷

O GRADE inclui as tabelas Summary of Findings (SoF), que sintetizam de forma padronizada os efeitos das intervenções e a qualidade da evidência, e os frameworks Evidence to Decision (EtD), que auxiliam na transformação dessas evidências em recomendações.⁸ Enquanto as SoF resumem o que os estudos mostram, os EtD orientam como decidir a partir dessas informações, podendo ser operacionalizados por desenvolvedores de diretrizes por ferramentas como o iEtD (disponível em: https://ietd.epistemonikos.org/).⁹

Critérios de relevância, credibilidade e atualidade

Após identificar a literatura—diretrizes, revisões sistemáticas ou, na ausência destas, estudos primários—, sua adequação deve ser avaliada por três critérios: relevância, credibilidade e atualidade. A relevância refere-se à aplicabilidade direta da evidência à pergunta clínica; discrepâncias tornam a evidência indireta. A credibilidade envolve a qualidade metodológica, podendo ser avaliada por instrumentos como AGREE II¹⁰ (diretrizes), AMSTAR-2¹¹ e ROBIS¹² (revisões sistemáticas). A atualidade depende de quão recentes são as buscas na literatura analisada e da eventual existência de novas evidências, o que pode ser verificado em uma atualização rápida.⁴

Essa avaliação não precisa abranger toda a literatura, mas apenas as evidências utilizadas na recomendação. Além disso, não é dicotômica: diferentes fontes podem apresentar limitações em graus variados, devendo-se priorizar, nessa ordem, relevância, credibilidade e atualidade—de modo que evidências mais relevantes podem ser preferidas mesmo que menos recentes.⁴

Conforme a disponibilidade e adequação da literatura, as recomendações podem ser elaboradas por quatro estratégias: adotar recomendações existentes nas diretrizes, adaptá-las, desenvolver novas com base em revisões sistemáticas disponíveis ou, na ausência destas, basear-se em opinião de especialistas.⁴

Adoção ou adaptação de recomendações existentes

A busca na literatura pode identificar uma diretriz original considerada adequada para a resposta urgente, ou seja, relevante, confiável e atual. Nessa situação, o painel de especialistas deve decidir se a recomendação será adotada tal como apresentada ou se será adaptada. Na prática, considera-se que uma recomendação é adotada quando não há modificação na sua direção nem na sua força. Caso contrário, quando há alterações nesses aspectos, a recomendação será adaptada.⁴

Para decidir entre adotar ou adaptar uma recomendação, o painel deve avaliar se diferenças de contexto podem alterar sua direção ou força, utilizando especialmente as tabelas SoF e EtD da diretriz original. Fatores como a importância dos desfechos, a possível indireção das evidências e a reavaliação de sua qualidade—considerando risco de viés, imprecisão, inconsistência ou novas evidências—podem justificar modificações.

Assim, é essencial revisar criticamente a classificação GRADE da diretriz original à luz do novo contexto, o que requer compreensão básica desse sistema.⁴

Classificação da qualidade da evidência no GRADE

O sistema GRADE classifica a qualidade da evidência em quatro níveis (alta, moderada, baixa e muito baixa), considerando o conjunto de evidências para cada desfecho, e não estudos isolados.^7,13 Ensaios clínicos randomizados iniciam como alta qualidade, enquanto estudos não randomizados começam como baixa, podendo haver rebaixamento para muito baixa por limitações como risco de viés, imprecisão, inconsistência, indireção e viés de publicação, ou elevação em casos específicos, como grande magnitude de efeito ou gradiente dose-resposta. O rebaixamento, tanto para estudos randomizados como não randomizados, ocorre conforme a gravidade das limitações, sendo realizado em um (por exemplo, de alta para moderada) ou dois níveis (de alta para baixa).⁷

Importância dos desfechos e diferença minimamente importante (MID)

Na transição das evidências para recomendações, o painel deve considerar a importância dos desfechos de benefício, dano e ônus sob a perspectiva dos pacientes, sendo que a menor qualidade entre os desfechos críticos define a qualidade global da evidência.⁷ Além de identificar a existência de efeito, é essencial avaliar sua relevância clínica.

Para isso, utiliza-se o conceito de diferença minimamente importante (MID), que representa a menor mudança percebida como relevante pelos pacientes. Assim, a avaliação pode focar na presença de efeito (em relação ao efeito nulo) ou em sua importância clínica (superação da MID). A qualidade da evidência é então julgada considerando limitações como imprecisão, inconsistência, risco de viés, indireção e viés de publicação.¹⁴

Imprecisão

Estudos de intervenção estimam o efeito verdadeiro do tratamento, sendo a metanálise a melhor estimativa pontual, enquanto o intervalo de confiança (IC), geralmente de 95%, indica a faixa provável desse efeito. Estudos com amostras pequenas tendem a apresentar maior imprecisão,¹⁵ o que se reflete em intervalos de confiança mais amplos, especialmente quando incluem tanto benefício quanto ausência de efeito.¹⁴

No GRADE, a imprecisão é avaliada conforme a posição do intervalo de confiança (IC) em relação ao efeito nulo ou à diferença minimamente importante (MID), podendo levar ao rebaixamento da evidência em um ou dois níveis. Se o IC abrange o limiar de interesse escolhido, seja o efeito nulo ou a MID, deve-se rebaixar a evidência por imprecisão, independentemente do tamanho da amostra. Quando o IC não abrange o limiar, mas o efeito é muito grande (redução do risco relativo acima de 40%), é necessário cautela, pois efeitos exagerados são raros. Nesses casos, se o número de pacientes for pequeno, também se recomenda o rebaixamento por imprecisão. Para essa avaliação, utiliza-se otamanho ótimo de informação (OIS), que representa o número ideal de participantes na metanálise. Se a metanálise atingir esse valor, não se rebaixa; caso contrário, recomenda-se o rebaixamento.

Inconsistência

A inconsistência no GRADE refere-se à divergência entre resultados de estudos sobre a mesma intervenção. Ela é sugerida quando estimativas pontuais dos efeitos dos tratamentos diferem amplamente, os intervalos de confiança pouco se sobrepõem ou apontam em direções opostas, reduzindo a qualidade da evidência.¹⁶

A inconsistência pode decorrer do simples acaso ou de uma heterogeneidade real, sendo o I² o principal indicador dessa variabilidade. Valores baixos do I² (<30%) raramente indicam inconsistência relevante, enquanto valores elevados aumentam a probabilidade de rebaixamento da evidência. A interpretação do I², contudo, deve ser cautelosa quando os intervalos de confiança são muito estreitos.^15,16

Risco de viés

O risco de viés é um domínio central do GRADE e deve ser avaliado por meio de instrumentos específicos.¹⁷ Em ensaios clínicos randomizados, ferramentas como o ROBUST-RCT¹⁸ analisam aspectos como randomização, ocultação da alocação, cegamento e perdas de dados, classificando os estudos como de baixo ou alto risco. A evidência de cada estudo pode ser rebaixada quando há limitações relevantes em um ou mais desses domínios, e de forma global quando estudos com alto risco de viés predominam (>55%) no conjunto das evidências.

O impacto do viés, contudo, depende de sua direção: se houver tendência de superestimar um efeito que não foi observado, pode não haver justificativa para rebaixamento. Além disso, quando há divergência entre estudos de alto e baixo risco de viés, a análise pode ser baseada apenas nos estudos de baixo risco de viés sem rebaixar a qualidade de evidência.

Estudos controlados não randomizados iniciam com baixa qualidade de evidência e podem ser rebaixados adicionalmente conforme avaliação por instrumentos como a escala Newcastle-Ottawa.¹⁹ Na ausência de fatores que justifiquem esse rebaixamento, podem, em situações específicas, ter sua qualidade elevada—por exemplo, quando apresentam grande magnitude de efeito(como dobrar o efeito positivo ou reduzir o risco pela metade) ou evidência de gradiente dose–resposta— sempre com cautela quanto à presença de possíveis confundidores. Já séries de casos ou estudos de braço único, em geral, são classificados como de qualidade de evidência muito baixa.

Viés de publicação

O viés de publicação, outro domínio do GRADE, ocorre quando estudos—especialmente com resultados negativos—não são publicados, distorcendo a estimativa do efeito. Sua avaliação é indireta e frequentemente baseada no gráfico de funil, no qual a presença de assimetria nesse gráfico pode sugerir esse viés, embora não seja conclusiva. Há alto risco desse viés quando há predominância de estudos pequenos e financiados pela indústria, podendo justificar o rebaixamento da qualidade da evidência.¹⁷

Indireção

A indireção, último domínio do GRADE, refere-se à discrepância entre a pergunta clínica (PICO) da diretriz em desenvolvimento e as evidências disponíveis, ocorrendo quando há diferenças na população, intervenção, comparador ou desfechos. Nem toda diferença implica rebaixamento, mas ele pode ser necessário quando essas discrepâncias alteram o efeito esperado.

Isso ocorre, por exemplo, ao extrapolar dados entre populações com perfis clínicos muito distintos ou ao utilizar evidências de tecnologias desatualizadas. A indireção também pode surgir quando os desfechos avaliados não refletem diretamente o que importa ao paciente, como no uso de desfechos substitutos—medidas indiretas (geralmente laboratoriais ou intermediárias) que não representam diretamente um benefício clínico relevante, mas funcionam como marcadores do efeito da intervenção. Nesses casos, quando a evidência não corresponde adequadamente ao contexto ou aos desfechos clínicos relevantes, a qualidade deve ser rebaixada.²⁰

Aspectos Complementares a Serem Considerados

Quando a metanálise não é possível—por incompatibilidade ou insuficiência de dados—recorre-se à síntese narrativa, mantendo a avaliação por desfecho e aplicando os mesmos domínios do GRADE para classificar a qualidade da evidência.⁸ O checklist SWiM (Synthesis without meta-analysis) traz mais detalhes a esse respeito.²¹

Na presença de ensaios randomizados e estudos não randomizados, prioriza-se a evidência de maior qualidade; quando essa qualidade é semelhante, ambos podem ser apresentados. Além dos domínios do GRADE, também podem ser considerados para elaboração de recomendações fatores contextuais, como a perspectiva da diretriz (individual ou populacional), uso de recursos, equidade, aceitabilidade e viabilidade.²²

A decisão de adaptar recomendações depende de diferenças relevantes entre o contexto da diretriz original e o atual. Quando houver adaptação, suas justificativas devem ser descritas, e a redação das recomendações pode ser ajustada para melhorar a aplicabilidade ao públicoalvo.⁴

Formulação das recomendações no GRADE

As recomendações no GRADE são definidas por sua direção (a favor ou contra) e força (forte ou condicional), resultando em quatro categorias principais, além da opção, rara, de restringir o uso à pesquisa. Recomendações fortes são feitas quando há clara predominância entre benefícios e danos e alta concordância pela intervenção entre pacientes bem informados; já as condicionais refletem maior incerteza ou variabilidade nas preferências, exigindo decisão compartilhada.²³ (►Figura Suplementar S3)

Figura Suplementar S3 - Formulação das recomendações no GRADE.

Figura Suplementar S3 - Formulação das recomendações no GRADE.

A definição da recomendação baseia-se em três pilares: magnitude dos benefícios, danos e ônus; qualidade da evidência; e valores e preferências dos pacientes, frequentemente organizados pelos frameworks EtD. A magnitude dos benefícios é interpretada à luz da diferença minimamente importante (MID), avaliando-se se a intervenção a supera. O valor da MID pode ser definido pela literatura, por entrevistas aos pacientes ou, na ausência desses dados, por consenso do painel.

A definição da direção e da força das recomendações depende, inicialmente, do nível da qualidade da evidência e, em seguida, do equilíbrio entre benefícios e danos da intervenção.

Quando há evidência de alta ou moderada qualidade, se a relação benefício/dano favorece claramente uma intervenção, deve-se formular uma recomendação forte. Por outro lado, quando a relação benefício/dano está mais equilibrada, a recomendação tende a ser condicional.

Quando a evidência é de baixa ou muito baixa qualidade, a recomendação geralmente será condicional, seja quando a relação benefício/dano favorece uma intervenção ou não. No entanto, em circunstâncias excepcionais, mesmo com baixa qualidade da evidência, pode-se emitir uma recomendação forte, como quando a intervenção está associada a alto risco ou dano relevante. O GRADE também padroniza a linguagem: “recomendamos” para recomendações fortes e “sugerimos” para condicionais, evitando termos ambíguos como “considerar.” O presente texto apresenta uma versão simplificada e resumida do sistema GRADE, maiores informações encontram-se publicadas na literatura.^{7,8,14,16,17,20,23}

Recomendações em cenários com evidência limitada ou urgência extrema

Além da possibilidade de adotar ou adaptar uma recomendação já existente em uma diretriz prévia, novas recomendações podem ser elaboradas em contextos urgentes (1–2 semanas) quando surgem evidências recentes após a publicação de diretrizes anteriores ou, na ausência destas, a partir de revisões sistemáticas adequadas, seguindo o método GRADE, com eventuais simplificações para cumprimento de prazos.²⁴

Quando não há diretrizes nem revisões sistemáticas disponíveis, as recomendações em contextos urgentes (1–2 semanas) podem basear-se na evidência de especialistas, uma vez que não há tempo hábil para a condução de revisões sistemáticas rápidas. Nesses casos, o painel revisa a literatura disponível de forma não sistemática dentro do prazo exíguo e registra suas contribuições em frameworks EtD, que são posteriormente consolidados e discutidos até a obtenção de consenso, por meio de deliberação ou votação.⁴

Em cenários emergenciais ultrarrápidos (1–2 horas), pode ser necessário recorrer a evidências indiretas, com rebaixamento da qualidade por indireção. Nessas situações extremas, as recomendações podem basear-se exclusivamente na opinião de especialistas, sem revisão sistemática ou participação de metodologistas, devendo ter caráter explicitamente provisório e ser passíveis de revisão à medida que o painel disponha de maior tempo para deliberação ou que novas evidências surjam.^25–27 (►Figura Suplementar S2)

Diretrizes rápidas e uso de atalhos metodológicos

Quando não há cenário emergencial ultrarrápido (1–2 horas), nem urgência (1–2 semanas), podem ser desenvolvidas diretrizes rápidas (1–3 meses). Essas diretrizes utilizam versões abreviadas do processo metodológico tradicional, com o desafio central de reduzir etapas sem comprometer a validade e a credibilidade. Para isso, é fundamental preservar os “elementos essenciais” do método, garantindo recomendações confiáveis.²² (►Figura Suplementar S2)

Nas diretrizes tradicionais (>3 meses), o Guideline International Network (GIN)–McMaster Guideline Development Checklist (GDC) é uma das principais referências. Trata-se de um checklist abrangente que orienta todas as etapas do processo—do planejamento à implementação e atualização— e se consolidou como padrão internacional para a elaboração de diretrizes tradicionais.^3,28

Diante da necessidade de orientar especificamente o desenvolvimento de diretrizes rápidas, foi publicada, em 2018, uma extensão do GDC, que define os princípios essenciais a serem mantidos mesmo em processos abreviados.²²

Os primeiros princípios das diretrizes rápidas enfatizam planejamento estruturado e pragmatismo. Inicialmente, deve-se definir o tempo disponível e quais elementos do GDC serão mantidos, ajustando o método conforme limitações de recursos, sem comprometer a qualidade. Sempre que possível, deve-se estabelecer previamente uma data de entrega.²²

O planejamento antecipado é fundamental e inclui a criação de procedimentos operacionais padrão, templates, identificação precoce de revisores e organização das reuniões do painel. Além disso, é necessário justificar claramente a adoção de uma diretriz rápida, geralmente motivada por novas evidências relevantes (segurança, eficácia ou custo-efetividade) ou pela necessidade de orientação rápida.

Também deve ser avaliada a necessidade de recomendações emergenciais antes da diretriz rápida, que, se necessárias, devem ser incorporadas ao planejamento. Por fim, a composição do grupo deve envolver membros-chave, podendo ser reduzida para maior agilidade, e, quando possível, contar com recursos adicionais para otimizar a condução do processo, como a contratação de pessoal extra—incluindo profissionais dedicados em tempo integral. A gestão de conflitos de interesse deve ser ágil, podendo exigir restrições na composição do painel; ainda assim, em alguns casos, a participação de especialistas com expertise altamente específica pode ser necessária, mesmo diante de potenciais conflitos.

Os princípios seguintes enfatizam a organização e a eficiência operacional do processo. A criação de um banco de dados de especialistas por área de atuação facilita a rápida composição do painel e a seleção de revisores. Em cenários com prazos curtos, deve-se priorizar o uso de reuniões virtuais para agilizar a tomada de decisão. Também é essencial definir previamente o público-alvo e o tema da diretriz, idealmente com comunicação antecipada.

A formulação das perguntas PICO deve refletir as limitações de recursos, com foco em maior precisão e, quando necessário, redução do número de perguntas e do escopo da diretriz. A priorização adequada das questões é fundamental, devendo ser claramente documentada para garantir transparência no processo.

Recomenda-se restringir a análise aos desfechos mais importantes (críticos) para a tomada de decisão, assegurando a consideração tanto de benefícios quanto de danos. A definição desses desfechos pode ocorrer de forma iterativa pelos membros do painel, refinando progressivamente sua relevância.

Os valores e preferências dos pacientes permanecem centrais, podendo ser avaliados de forma indireta—por meio da literatura ou, na ausência de dados, com base na experiência do painel—desde que representem adequadamente a perspectiva dos pacientes.

A estratégia de busca e síntese das evidências deve refletir os recursos disponíveis, priorizando o uso de diretrizes ou revisões sistemáticas já existentes, que podem ser adotadas, adaptadas ou atualizadas conforme mencionado anteriormente no contexto de urgências. Para essas adaptações, podem ser utilizadas, se necessário, metodologias específicas, como o adolopment²⁴ e o ADAPTE.^29,30

Em contexto de diretrizes rápidas (1–3 meses), na ausência de diretrizes ou revisões sistemáticas previamente publicadas, recomenda-se a realização de revisões sistemáticas rápidas, cuja metodologia está bem descrita na literatura médica.^13,31–38

Além disso, estudos primários e contribuições de especialistas podem complementar as tabelas Summary of Findings (SoF) da nova diretriz rápida. A formulação das recomendações pode ser acelerada por meio de votações prévias, com a disponibilização antecipada das tabelas SoF aos membros do painel. Eventuais discordâncias podem então ser discutidas em reuniões virtuais, com o objetivo de alcançar consenso, com apoio de ferramentas como o GRADEpro (https://www.gradepro.org/).

Para muitas questões clínicas, a evidência publicada pode ser muito limitada ou inexistente; nesses casos, o painel pode optar por não emitir recomendações, basear-se em opinião de especialistas ou buscar gerar dados primários. Quando há tempo disponível, uma estratégia é obter dados por meio de levantamentos online estruturados com especialistas com expertise no tema, coletando observações não publicadas e séries de casos. As recomendações resultantes tendem a basear-se em evidência de muito baixa qualidade; ainda assim, essa síntese, mesmo com limitações, é mais robusta do que decisões baseadas exclusivamente na opinião de especialistas.³⁹

A redação das recomendações deve ser definida durante as reuniões do painel, idealmente de forma concomitante à avaliação das evidências, utilizando linguagem padronizada que explicite primeiramente a direção e, posteriormente, a força da recomendação. De modo geral, deve-se formular recomendações a favor de uma determinada conduta, em vez de contra uma abordagem específica. No entanto, quando um tratamento ineficaz ou potencialmente prejudicial estiver amplamente em uso, pode ser apropriado emitir uma recomendação contrária a essa prática.²³

A transparência do processo é essencial, especialmente quando as evidências são limitadas, devendo-se documentar claramente os métodos de revisão e avaliação. A revisão por pares da diretriz permanece uma etapa crítica, podendo ser agilizada com definição prévia de revisores e prazos.

Além disso, uma análise da implementação da diretriz rápida deve ser considerada, avaliando-se aspectos como viabilidade e possíveis barreiras, que devem ser descritas. Por fim, é recomendável estabelecer previamente a data para desenvolvimento de uma diretriz tradicional, a qual seguirá as orientações do Guideline International Network (GIN)–McMaster Guideline Development Checklist (GDC),²⁸ garantindo a atualização futura e mais completa das recomendações.²²